Análise exploratória da sobrevida livre de progressão dos pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2- resistentes a inibidores de aromatase, e com a presença de alterações em genes-chave da via AKT, após tratamento com capivasertibe e fulvestranto

Os resultados do ensaio clínico CAPItello-291 demonstram que a adição do inibidor de AKT capivasertibe à terapia com fulvestranto proporciona benefício consistente na sobrevida livre e progressão dos pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2– resistentes a inibidores de aromatase 

Cerca de 70% dos cânceres de mama avançados (CMA) expressam o receptor de estrogênio ou progesterona (RH+) e não apresentam a superexpressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). A maioria destes pacientes recebem como tratamento de primeira linha a terapia endócrina (TE) e/ou um inibidor da aromatase, combinada com um inibidor das quinases 4 e 6 dependentes de ciclina (iCDK4/6). Uma das características moleculares presente em metade dos CMA RH+/HER2 é a superativação da via de PI3K-AKT-PTEN por meio de mutações ativadoras em PIK3CA e AKT1 e da inativação de PTEN. Estas alterações podem estar presentes no momento da recorrência do câncer ou também podem ser adquiridas por meio de tratamento prévio com iCDK4/6. A sinalização da AKT também pode ser ativada na ausência de alterações genéticas em pacientes com resistência endócrina.  

Tendo em vista estas características, o estudo de fase III, randomizado e duplo-cego CAPItello-291 (NCT04305496) buscou avaliar a eficácia e segurança da terapia com capivasertibe+fulvestranto em pacientes com CMA RH+/HER2–, cuja doença progrediu durante ou após terapia com inibidor de aromatase com ou sem inibidor de CDK4/6. O capivasertibe (C) é um inibidor de moléculas pequenas, biodisponível por via oral, de todas as três isoformas de AKT, já o fulvestranto (F) é um das moléculas utilizadas na TE atuando como degradador seletivo do receptor de estrogênio que se liga, bloqueia e degrada o receptor de estrogênio (RE), levando à inibição completa da sinalização desta via. Os primeiros resultados do CAPitello-291 foram publicados em junho de 2023 e demonstraram que a adição de C ao F, em paciente com CMA RH+/HER2-, melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) versus Placebo+ F (taxa de risco [HR]: 0,60; IC95%: 0,51 – 0,71; p< 0,001). O benefício da SLP foi observado em pacientes com alterações detectáveis na via da AKT (HR: 0,50; IC 95% 0,38 – 0,65; p< 0,001) e sem alterações (0,70; IC 95%; 0,56–0,88). 

Durante o San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)® de 2023, o S. Howell da Universidade de Manchester apresentou dados recentes do CAPitello-291, relatando a SLP especifica de acordo com cada gene alterado da via de PI3K-AKT na população estudada. Para esta análise, os pacientes foram randomizados 1:1 para receber F (500 mg por via intramuscular nos dias 1 e 15 do ciclo 1, e no dia 1 de cada ciclo subsequente de 28 dias) com Placebo ou C (400 mg duas vezes ao dia; 4 dias após, 3 dias sem). O status de alteração da via AKT (pelo menos uma alteração qualificada nos genes PIK3CA, AKT1 ou PTEN) foi determinado após a randomização, usando sequenciamento de próxima geração em tecido tumoral. Os HRs foram calculados usando modelos de riscos proporcionais de Cox. 

Os resultados mostraram que dos 708 doentes randomizados para tratamento, 289 (41%) tinham tumores com alteração da via da AKT (C+F n=155; Placebo+F n=134). Na população com via alterada da AKT, 43% apresentavam metástases hepáticas e 40% resistência à terapia endócrina primária. A terapia anterior para doença avançada incluiu: 89% dos pacientes com ≥1 linha de tratamento anterior, 71% com tratamento prévio com iCDK4/6 e 18% com quimioterapia prévia. As características basais foram amplamente equilibradas entre os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes com tumor com a via AKT alterada apresentou apenas uma alteração detectável (272/289, 94%). Treze pacientes (C+F n=4; Placebo+F n=9) tiveram alterações concomitantes de PIK3CA e PTEN, e quatro pacientes (C+F n=2; Placebo+F n=2) tiveram alterações concomitantes de PIK3CA e AKT1. Foi observado benefício consistente na SLP do C+F em relação ao Placebo+F em todas as alterações (Tabela). O perfil de segurança de C+F na população com alteração da via AKT foi consistente com o da população global. 

Os autores concluíram que em comparação com o fulvestranto isoladamente, a adição de capivasertibe, proporcionou um benefício consistente de sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer de mama avançado RH+/HER2– resistentes a inibidores de aromatase e com a presença de alterações em pelo menos um dos três genes-chave da via AKT. 

Referências

1. HOWELL, S. et al. (2023). Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant HR positive/HER2-negative advanced breast cancer: exploratory analysis of PFS by AKT pathway gene from the Phase 3 CAPItello-291 trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2023. ABSTRACT PS17-03
2. Turner, N. C., Oliveira, M., Howell, S. J., Dalenc, F., Cortes, J., Gomez Moreno, H. L., … & Rugo, H. S. (2023). Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 388(22), 2058-2070.