Análise final pré-específica da sobrevivência global do CLEAR, um Estudo de Fase III: Lenvatinibe mais Pembrolizumabe vs. Sunitinibe no tratamento de primeira linha do Carcinoma de células renais avançado

O estudo CLEAR comparou lenvatinibe mais pembrolizumabe com sunitinibe para tratar carcinoma de células renais avançado. Com um acompanhamento médio de quatro anos, a combinação mostrou uma melhoria significativa na sobrevida global e sobrevida livre de progressão, reduzindo o risco de morte em 21%. A eficácia foi consistente em diversos subgrupos de pacientes, destacando sua vantagem como terapia de primeira linha para aRCC. O estudo foi publicado na Journal of Clinical Oncology (doi.org/10.1200/JCO.23.01569) 

O carcinoma de células renais avançado (aRCC, em inglês) é uma condição associada à resistência ao tratamento de primeira linha com inibidores da tirosina quinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR TKIs). Estratégias combinadas, envolvendo inibidores de checkpoint imunológico e VEGFR TKIs, têm demonstrado resultados promissores. Previamente, os autores demonstraram no estudo de fase III CLEAR (Estudo 307/KEYNOTE-581) que a combinação de lenvatinibe e pembrolizumabe é mais eficaz do que o sunitinibe no tratamento inicial de pacientes com aRCC, fato que garantiu melhorias significativas na sobrevida livre de progressão (PFS, em inglês), sobrevida global (OS, em inglês) e taxa de resposta objetiva (ORR, em inglês). No presente estudo, os resultados apresentados da análise final de OS pré-especificada (acompanhamento de sobrevida mediana, cerca de 4 anos) juntamente com PFS atualizada, PFS na próxima linha de terapia (PFS2), ORR, exposição e resultados de segurança corroboram a eficácia da combinação lenvatinibe mais pembrolizumabe em comparação com o sunitinibe. 

Em relação aos aspectos metodológicos, no estudo CLEAR, foi investigado o tratamento de primeira linha para aRCC, comparando a combinação de lenvatinibe com everolimus ou pembrolizumabe vs. sunitinibe isolado. O protocolo e documentos relacionados foram aprovados por conselhos de revisão institucionais. Esta análise final de OS foi realizada com 304 eventos de OS nos dois grupos, utilizando análises descritivas. A OS mediana e a taxa de OS foram calculadas usando o método de Kaplan-Meier. A eficácia foi avaliada em todos os pacientes randomizados, enquanto a segurança foi avaliada em pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. A PFS, a taxa de ORR e a duração da resposta (DOR) foram determinadas por revisão de imagem independente e revisão do investigador, conforme RECIST versão 1.1. As metodologias usadas nas análises foram consistentes com a análise primária. 

Os resultados de pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados com lenvatinibe mais pembrolizumabe ou sunitinibe como terapia de primeira linha revelou que, no grupo lenvatinibe mais pembrolizumabe, a sobrevida global mediana foi de 53,7 meses em comparação com 54,3 meses no grupo sunitinibe, com uma taxa de sobrevida de 66,4% vs. 60,2% aos 36 meses, respectivamente. Além disso, a PFS foi significativamente maior no grupo lenvatinibe mais pembrolizumabe (mediana de 23,9 meses) em comparação com o grupo sunitinibe (mediana de 9,2 meses). A taxa de resposta objetiva foi de 71,3% no grupo lenvatinibe mais pembrolizumabe e 36,7% no grupo sunitinibe, com respostas completas em 18,3% e 4,8% dos pacientes, respectivamente. A duração do tratamento foi mais longa no grupo lenvatinibe mais pembrolizumabe, com mais eventos adversos de grau ≥3, sendo a diarreia e a hipertensão os mais comuns. Em termos de segurança, ocorreram eventos adversos fatais em uma proporção maior de pacientes no grupo lenvatinibe mais pembrolizumabe do que no grupo sunitinibe. Em resumo, a combinação de lenvatinibe mais pembrolizumabe demonstrou uma melhoria significativa na sobrevida global, progressão livre de sobrevida e taxa de resposta objetiva em comparação com sunitinibe como terapia de primeira linha para carcinoma de células renais avançado. 

Em conclusão, os resultados apresentados mostram claramente que o lenvatinibe mais pembrolizumabe continuou a mostrar uma eficácia clinicamente significativa em comparação com o sunitinibe como tratamento de primeira linha para aRCC. Com uma redução de 21% no risco de morte (HR: 0,79 [IC 95%: 0,63-0,99]), destacou-se uma taxa de sobrevida global de 66,4% em 36 meses com lenvatinibe mais pembrolizumabe vs. 60,2% com sunitinibe. Além disso, os benefícios em PFS, ORR e DOR foram mantidos com acompanhamento de longo prazo, evidenciando a magnitude e durabilidade da resposta para essa combinação de tratamento. Com uma ORR de 71,3% e uma proporção notável de pacientes com resposta completa (18,3%), a eficácia da terapia combinada é notável. Os resultados de segurança são consistentes com os perfis estabelecidos, concluindo que o lenvatinibe mais pembrolizumabe proporciona benefícios consistentes e duráveis com um perfil de segurança administrável em pacientes com aRCC sem tratamento prévio. 

Referências: 

1) Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, Kopyltsov E, Méndez-Vidal MJ, Kozlov V, Alyasova A, Hong SH, Kapoor A, Alonso Gordoa T, Merchan JR, Winquist E, Maroto P, Goh JC, Kim M, Gurney H, Patel V, Peer A, Procopio G, Takagi T, Melichar B, Rolland F, De Giorgi U, Wong S, Bedke J, Schmidinger M, Dutcus CE, Smith AD, Dutta L, Mody K, Perini RF, Xing D, Choueiri TK; CLEAR Trial Investigators. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Apr 8;384(14):1289-1300. doi: 10.1056/NEJMoa2035716. Epub 2021 Feb 13. PMID: 33616314. 

2) Motzer RJ, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, Alekseev B, Rha SY, Merchan J, Goh JC, Lalani AA, De Giorgi U, Melichar B, Hong SH, Gurney H, Méndez-Vidal MJ, Kopyltsov E, Tjulandin S, Gordoa TA, Kozlov V, Alyasova A, Winquist E, Maroto P, Kim M, Peer A, Procopio G, Takagi T, Wong S, Bedke J, Schmidinger M, Rodriguez-Lopez K, Burgents J, He C, Okpara CE, McKenzie J, Choueiri TK; CLEAR Trial Investigators. Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Sunitinib in First-Line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: Final Prespecified Overall Survival Analysis of CLEAR, a Phase III Study. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1222-1228. doi: 10.1200/JCO.23.01569. Epub 2024 Jan 16. PMID: 38227898.