Análise genômica de tumores HER2+ encontra possíveis vias moleculares evolvidas com a resistência às terapias anti-HER2

A análise clínico-genômica de mecanismos de resistência para terapia anti-HER2 demonstrou que mutações ativadoras de PIK3CA e a falta de amplificação genômica de ERBB2 estão associadas com menor sobrevida livre de progressão no tratamento com terapia baseada em trastuzumabe e pertuzumabe

A introdução das terapias anti-HER2 trastuzumabe e pertuzumabe (HP) no contexto do tratamento de câncer de mama metastático HER2-positivo teve um impacto transformador no desfecho dessa doença. Além disso, a progressão da doença é observada na maioria dos pacientes dentro de 3 anos tendo potencial para maior morbidade e introdução de terapias mais efetivas. Para identificar estratégias para prevenção da progressão da doença, este estudo procurou esclarecer mecanismos de resistência para terapias anti-HER2 ao analisar uma grande coorte de pacientes com câncer de mama HER2+ documentados genômica e clinicamente. 

Os pacientes que foram incluídos nesse estudo foram diagnosticados para câncer de mama HER2+ e passaram por um sequenciamento tumoral clínico prospectivo utilizando o MSK-IMPACT entre abril de 2014 e fevereiro de 2021. A positividade clínica para HER2 foi definida de acordo a diretriz da ASCO/CAP. Modelos de risco proporcional Cox foram utilizados para determinar a associação entre as alterações genômicas e sobrevida livre de progressão no tratamento de primeira linha com HP e terapia baseada em taxano. Somente pacientes com uma amostra de tumor sequenciada previamente ao tratamento foram incluídos na análise de sobrevida. Mutações recorrentes identificadas foram modeladas em linhagem de células de câncer de mama HER2+ utilizando short hairpin RNAs e CRISPR/Cas9, e a sensibilidade desses pares isogênicos para terapias com HER2 como alvo foram avaliadas através de testes metabólicos e de formação de colônias de proliferação de células. 

O estudo identificou 733 tumores com amplificações primárias de ERBB2 (n=385) e metastáticos (n=348) que realizaram sequenciamento. Mutações PIK3CA foram identificadas em 30% dos tumores. Cerca de 12,8% dos tumores apresentaram alterações ativadoras patogênicas envolvendo a via MAPK com a alteração mais frequente sendo a perda de NF1, e mutações ativadoras de ERBB2 e RAS. As alterações MAPK estavam substancialmente presentes em tumores metastáticos (16,6%) comparado com os tumores primários de pacientes que nunca tiveram nenhum tratamento (9,8%). A análise de desfechos incluiu 145 pacientes com câncer de mama HER2+ clinicamente avançado cujos tumores foram sequenciados antes da primeira linha de HP. A amplificação genômica de ERBB2 não foi encontrada em 20% dos tumores como foi detectado anteriormente e tiveram um desfecho significativamente pior (sobrevida livre de progressão de 9,4 meses e 23 meses, respectivamente; p=0.015). As mutações PIK3CA foram associadas a uma sobrevida livre de progressão menor (mediana de 13 meses contra 23 meses de tipo selvagem; p=0.0013). O estudo ainda encontrou sobrevida livre de progressão menor em tumores alterados por MAPK comparado com o resto da população. Em uma análise multivariável ajustada para status de receptor de estrogênio, presença de mutações PIK3CA/AKT1/PTEN e amplificação genômica de ERBB2; foi descoberto que as alterações de via MAPK estavam associadas de maneira independente com piores desfechos. Para estabelecer uma relação causal para as alterações MAPK e a redução da eficácia da terapia anti-HER2, a expressão de NF1 foi depletada ou foram expressos KRAS mutantes ou BRAF mutante em um painel da linhagem de células de câncer de mama HER2+. Com isso, as linhagens com MAPK alteradas exibiram resistência aos inibidores de HER2 in vitro e in vivo.  

A análise clínico-genômica de mecanismos de resistência para terapia anti-HER2 demonstrou que mutações ativadoras de PIK3CA e a falta de amplificação genômica de ERBB2 como detectada pelo sequenciamento de tumor estão associadas com menor sobrevida livre de progressão no tratamento com terapia baseada em HP. A análise identificou alterações da via MAPK como promotores adicionais de resistência a terapia anti-HER2. A inibição da via PI3K ou MAPK em tumores como esses podem representar uma nova estratégia terapêutica para prolongar o benefício do HP. 

Referência: 

1. Genomic analysis of 733 HER2+ breast cancers identifies recurrent pathways alterations associated with anti-HER2 resistance and new therapeutic vulnerabilities