Análise molecular e mutação KRAS em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células e suas implicações na abordagem clínica

Dr. Carlos Barrios, Diretor do Grupo Latino Americano de Investigação Clínica em Oncologia (LACOG) e Coordenador de Pesquisa Clínica do Grupo Oncoclínicas de Porto Alegre (RS), e o convidado internacional Dr. Bob T. Li, oncologista clínico e médico-cientista no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de Nova Iorque (EUA), discutem sobre a importância da análise molecular e sobre a mutação KRAS em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células, além das implicações na abordagem clínica.

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Em sua apresentação, Dr. Bob T. Li contextualiza que a mutação KRAS é o oncogene mais frequentemente mutado em cânceres. A proteína foi, durante muito tempo, considerada uma molécula impossível de ser bloqueada e até os dias de hoje não existe uma terapia aprovada para KRAS, apesar das décadas de investimento em pesquisa e desenvolvimento na área.

Além disso, comenta o oncologista, sabe-se que a mutação KRAS aparece em 25% dos tumores de pulmão. Em 2013, um estudo mostrou que o G12C é o alelo mutado mais frequente nesses casos: o KRAS G12C foi encontrado em aproximadamente 13% dos cânceres de pulmão não-pequenas células (CPNPC) e 3% do câncer colorretal (CCR).

O sotorasibe (AMG510) é o primeiro inibidor específico e irreversível do KRAS SG12C, conta o especialista. O primeiro estudo clínico em humanos foi apresentado na ESMO 2020 e publicado no NEJM também este ano: CodeBreak100. O ensaio de fase 1  mostrou que sotorasibe (AMG510) forneceu um perfil de segurança gerenciável e atividade antitumoral preliminar durável em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células fortemente pré-tratados com uma mutação KRAS G12C.

Na opinião do Dr. Li, esse estudo apresentou um perfil de segurança bastante aceitável e tolerável pelos pacientes no geral. O sotorasibe demostrou taxa de resposta objetiva de 35,3%, taxa de controle de doença de 91,2% e 71% dos pacientes tiveram encolhimento do tumor na avaliação da semana 6. A duração de resposta mediana foi de 10,9 meses, a duração da doença estável mediana foi de 4,0 meses e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 6,3 meses.

O CodeBreak100 já concluiu sua fase de recrutamento. O estudo clínico de fase 3 CodeBreak 200, em andamento, avalia sotorasibe versus docetaxel, que é a terapia padrão na população refratária ao tratamento..

O MRTX849 é outro fármaco semelhante em início de desenvolvimento clínico, cujos dados foram apresentados no AACR em 2019. Outros fármacos da mesma classe estão em desenvolvimento.

O médico convidado enfatiza ainda a importância de testar a mutação em todos os pacientes para poder oferecer o inibidor para o KRAS. No ano passado, Dr. Li e investigadores publicaram um artigo mostrando a importância da biópsia líquida quando a biópsia tecidual é inadequada para a genotipagem.

Como conclusão, além dos benefícios clínicos já mencionados, os resultados mais recentes também estabeleceram uma tendência atraente na redução do tumor e na sobrevida livre de progressão mediana, com um perfil risco-benefício positivo, de acordo com o especialista.

Segundo ele, o teste de mutação KRAS em CPNPC é bastante importante e a colaboração internacional nos estudos clínicos irá acelerar o desenvolvimento de drogas. Para o futuro, espera-se a atualização da coorte de expansão do estudo de fase 1 (ESMO 2020), estudo de fase 1b de combinação CodeBreak 101 e estudo de fase 3 CodeBreak 200.

Referências:

Aisner, DL et al. The Impact of Smoking and TP53 Mutations in Lung Adenocarcinoma Patients with Targetable Mutations-The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC2). Clin Cancer Res, 2018; 24(5):1038-1047.

Janne, PA et al. Selumetinib Plus Docetaxel Compared With Docetaxel Alone and Progression-Free Survival in Patients With KRAS-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The SELECT-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2017; 317(18):1844-1853.

Ostrem, JM; Shokat, KM et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature, 2013; 503(7477):548-51.

D.S. Hong, et al. Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib). Abstract 1257O. ESMO 2020.

Hong, DS et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors September 20, 2020

DOI: 10.1056/NEJMoa1917239

Phase 1/2 Study of MRTX849 in Patients With Cancer Having a KRAS G12C Mutation KRYSTAL1

(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03785249?term=MRTX849&rank=1)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04006301: First-in-Human Study of JNJ-74699157 in Participants With Tumors Harboring the KRAS G12C Mutation

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04449874: A Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, and Activity of GDC-6036 in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors With a KRAS G12C Mutation

Li, BT et al. Utra-deep next-generation sequencing of plasma cell-free DNA in patients with advanced lung cancer. Ann Oncol, 2019. 30(4): 597-603.