Aplicabilidade do bloqueio de CTLA-4 em pacientes refratários à terapia combinada de Relatlimabe e Nivolumabe

Estudo demonstrou que a utilização de ipilimumabe (anti-CTLA-4) em pacientes com melanoma metastático refratários à imunoterapia combinada de Relatlimabe (anti-LAG-3) e Nivolumabe (anti-PD-1) não oferece benefícios clínicos relevantes quando avaliada, principalmente, a sobrevida livre de progressão

Com o advento da imunoterapia com inibidores de checkpoints imunológicos muitas abordagens terapêuticas envolvendo essas moléculas (PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, entre outros) vêm sendo estudadas clinicamente no intuito de se alcançar melhores taxas de resposta objetiva e aumento na sobrevida global de pacientes oncológicos. 

Recentemente Tawbi et al¹. reportaram em coorte de pacientes com melanoma metastático sem tratamento prévio uma maior sobrevida livre de progressão (PFS, do inglês progression-free survival) quando tratados com terapia combinada de Relatlimabe (anti-LAG-3) e Nivolumabe (anti-PD-1) em detrimento daqueles em regime de monoterapia com Nivolumabe. Ainda que apresente resultados promissores, uma parcela de pacientes tratados com esse esquema terapêutico não responde ao tratamento e apresenta progressão da doença. 

Tomando como base o uso de Ipilimumabe (anti-CTLA-4) em pacientes refratários à terapia com anti-PD-1, Menzies e colaboradores² avaliaram se o uso de um bloqueador de CTLA-4 em pacientes refratários à Relatlimabe+Nivolumabe poderia oferecer benefícios clínicos. 

Frente a isso, o estudo publicado no The New England Journal of Medicine compreendeu um projeto multicêntrico de caráter retrospectivo. Nesse, 36 pacientes diagnosticados com melanoma metastático cuja doença progrediu durante tratamento com Relatlimabe+Nivolumabe, foram expostos à monoterapia com Ipilimumabe (n=19) ou à terapia combinada Ipilimumabe+Nivolumabe (n=17). 

Essa coorte teve uma mediana de follow-up de 16,8 meses (intervalo de confiança de 95%, 11,5 – limite superior não atingido), tendo a resposta objetiva à terapia com anti-CTLA-4, conforme Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versão 1.1, sido observada em apenas 11% dos pacientes (n=4). Quando avaliada a sobrevida livre de progressão, a mediana obtida foi de 2,6 meses (2,1 a 3,2) sendo que apenas 8% dos pacientes não apresentaram progressão até 1 ano de tratamento. Por fim, ao considerar a sobrevida global nessa coorte, a mediana obtida foi de 9,6 meses (6,2 – não atingido) e após 1 ano de estudo, 46% pacientes encontravam-se vivos. 

Em suma, sustentada sobretudo pelos baixos valores de PFS obtidos, a administração de Ipilimumabe tanto em monoterapia quanto em terapia combinada com um anti-PD-1, não demonstrou nesses resultados iniciais ser uma boa alternativa de tratamento em pacientes com melanoma metastático refratários à terapia de Relatlimabe+Nivolumabe. 

Referência:  

1. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, Ascierto PA, Matamala L, Castillo Gutiérrez E, Rutkowski P, Gogas HJ, Lao CD, De Menezes JJ, Dalle S, Arance A, Grob JJ, Srivastava S, Abaskharoun M, Hamilton M, Keidel S, Simonsen KL, Sobiesk AM, Li B, Hodi FS, Long GV; RELATIVITY-047 Investigators. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34. doi: 10.1056/NEJMoa2109970. PMID: 34986285. 
2. Menzies AM, Pires da Silva I, Trojaniello C, Vieu E, Amaria RN, Zimmer L, Lo SN, Burton EM, Tawbi HA, Schadendorf D, Grob JJ, Ascierto PA, Long GV. CTLA-4 Blockade Resistance after Relatlimab and Nivolumab. N Engl J Med. 2022 Apr 28;386(17):1668-1669. doi: 10.1056/NEJMc2119768. PMID: 35476655.