Aprovação da ANVISA marca avanço na Medicina de Precisão Terapia-Agnóstica para Tratar Tumores com Mutação BRAF V600E

A combinacão de dabrafenibe e trametinibe abre caminho para o tratamento de tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos em pacientes com mutação BRAF V600E

Usar o medicamento certo, para o paciente certo, no momento certo” é o objetivo mais desejado da medicina de precisão. Para os pacientes oncológicos, essa abordagem personalizada representa uma perspectiva significativa de aprimorar tanto o diagnóstico quanto o tratamento do câncer. Os avanços no conhecimento da biologia dos tumores têm permitido identificar vários biomarcadores moleculares que podem ser utilizados como alvos terapêuticos. Isso possibilita tomadas de decisões clínicas que considerem as variações individuais de cada paciente. Um exemplo promissor da utilização da medicina de precisão é a terapia agnóstica que se diferencia das abordagens tradicionais ao direcionar o tratamento com foco nas características moleculares do tumor, em vez de sua origem. Assim, um mesmo medicamento pode ser eficaz no tratamento de diversos tipos de câncer, desde que compartilhem características moleculares similares ou alvos terapêuticos comuns. A escolha terapêutica é orientada pelos biomarcadores e vias moleculares semelhantes identificados, ao invés  da origem histológica do tumor. 

Uma das vias de sinalização envolvidas na iniciação e progressão do câncer é a via Ras-Raf-MEK-ERK, também conhecida como a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK).  Esta via consiste em uma série de proteínas que transmitem sinais do receptor na superfície da célula até o DNA no núcleo, influenciando a sobrevivência e proliferação celular. A ativação dessa via frequentemente envolve mutações no gene BRAF, que é encontrada em cerca de 1-50% de todos os cânceres, com a mutação mais comum ocorrendo na posição V600. Mutações no gene BRAF estão associadas a um curso clínico mais agressivo e a desfechos desfavoráveis em pacientes com câncer. O dabrafenibe e o trametinibe são medicamentos capazes de intervir nessa via. O primeiro inibe a atividade quinase da proteína BRAF mutada, enquanto o segundo inibe a atividade quinase das proteínas MEK relacionadas à via MAPK. A combinação desses dois inibidores resulta em uma inibição mais potente e duradoura da sinalização MAPK/ERK, além de retardar o desenvolvimento de resistência.  

Os resultados de estudos de fase II, como o ROAR (Rare Oncology Agnostic Research) e o NCI-MATCH, demonstram a eficácia da combinação de dabrafenibe e trametinibe no tratamento de tumores com a mutação BRAF V600E. Ambos os estudos adotaram um desenho em cesta (basket trial), agrupando tumores que apresentam a mutação BRAF V600E, e tratando-os como uma única entidade de doença. 

No estudo ROAR, foram incluídos diversos tipos de câncer, como carcinoma anaplásico da tireoide (n = 36), câncer do trato biliar (n = 43), tumor estromal gastrointestinal (n = 1), adenocarcinoma do intestino delgado (n = 3), glioma de baixo grau (n = 13), glioma de alto grau (n = 45), leucemia de células pilosas (n = 55) e mieloma múltiplo (n = 19). Já no estudo NCI-MATCH, os pacientes que tinham mutação BRAF V600E e foram tratados com a combinação de dabrafenibe e trametinibe apresentavam câncer do trato gastrointestinal (n = 11), sistema nervoso central (SNC, n = 5), mieloma (n = 1), cânceres ginecológicos (n = 6), adenocarcinoma de pulmão (n = 5) e ameloblastoma de mandíbula (n = 1). Os resultados de ambos os estudos confirmam a eficácia do uso do dabrafenibe com trametinibe no tratamento de tumores com mutação BRAF V600E. No estudo ROAR, a taxa de resposta global (ORR) foi igual ou superior a 50% para maior parte das coortes, com exceção da coorte de glioma de alto grau, que registrou um ORR acima de 30% e para tumor estromal gastrointestinal, para o qual não teve resposta. No estudo NCI-MATCH, a ORR foi de 38% (90% IC: 22,9; 54,9; P < 0,0001) para pacientes com tumores sólidos, hematológicos. A duração mediana da resposta (DoR) foi de 31,2 meses no ROAR, ligeiramente superior aos 25,1 meses (90% IC: 12,8; não reportado) do estudo NCI-MATCH. De forma semelhante, o estudo NCI-MATCH relatou uma sobrevida livre de progressão (PFS) mediana de 11,4 meses (IC 90%: 7,2; 16,3) e uma sobrevida geral (OS) de 28,6 meses. No estudo ROAR, a PFS mediana variou de 5,5 meses a 9,5 meses, e a OS mediana variou de 13,5 meses a 33,9 meses nas diferentes coortes de tumores incluídas. 

A administração do dabrafenibe (150 mg duas vezes ao dia) em combinação com trametinibe (2 mg uma vez ao dia) foi bem tolerada, com uma incidência clinicamente aceitável de eventos adversos, interrupções de dose e descontinuações de tratamento. Os eventos adversos mais frequentes (≥20% dos doentes) relacionados ao tratamento foram pirexia (40,8%), fadiga (25,7%), arrepios (25,7%), náuseas (23,8%) e erupção cutânea (20,4%). Esses estudos demonstraram a importância da combinação de dabrafenibe e trametinibe como uma opção de tratamento significativa para pacientes com câncer com mutação BRAF V600E.  

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Senha para acesso: novartis2023 

Referências

1. ​​Vranic S, Basu GD, Hall DW, Gatalica Z. Tumor-Type Agnostic, Targeted Therapies: BRAF Inhibitors Join the Group. Acta Med Acad. 2022 Dec;51(3):217-231. doi: 10.5644/ama2006-124.392.
2. ​Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, Gazzah A, Lassen U, Stein A, Wen PY, Dietrich S, de Jonge MJA, Blay JY, Italiano A, Yonemori K, Cho DC, de Vos FYFL, Moreau P, Fernandez EE, Schellens JHM, Zielinski CC, Redhu S, Boran A, Passos VQ, Ilankumaran P, Bang YJ. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med. 2023 May;29(5):1103-1112. doi: 10.1038/s41591-023-02321-8.
3. ​O’Dwyer, P.J., Gray, R.J., Flaherty, K.T. et al. The NCI-MATCH trial: lessons for precision oncology. Nat Med 29, 1349–1357 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02379-4 

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