ASCEMBL: eficácia e segurança de asciminibe no tratamento de LMC em fase crônica

O asciminibe é o primeiro fármaco oral específico para ABL1, o que permite maior especificidade no tratamento de leucemia mieloide crônica (LMC) com a fusão BCR::ABL. Esse fármaco demonstrou resposta duradoura e maior taxa de resposta quando comparada ao tradicional bosutinibe no estudo clínico de fase III, ASCEMBL, após 96 semanas de andamento

A fusão dos genes BCR::ABL decorrente da translocação dos cromossomos 9 e 22 resultam no característico cromossomo Philadelphia (Ph). A ocorrência dessa fusão leva à síntese da oncoproteína BRC-ABL tirosina quinase que induz a proliferação de células leucêmicas observadas na leucemia mieloide crônica (LMC). Como proposta terapêutica, o uso de inibidores de tirosina quinase (do inglês, tyrosine kinase inhibitors – TKI) são os fármacos utilizados visando inibir a proteína BCR-ABL1 nos pacientes Ph+ com LMC. Um exemplo de TKI é o bosutinibe (BOS), fármaco oral e inibidor competitivo tanto das moléculas SRC e ABL que, com relação a outros TKIs, apresentam boa tolerância clínica, apesar de também inibir quinases da família de SRC e gerar eventos off-target¹,2. 

Visando garantir uma boa eficácia atrelada a uma maior tolerabilidade, o asciminibe foi desenvolvido sendo o primeiro agente específico para ABL1 (STAMP – Specifically Target the ABL Myristoyl Pocket). Sendo assim, o estudo ASCEMBL3 avaliou eficácia e segurança do asciminibe com relação ao bosutinibe em uma coorte de pacientes (n=233) com LMC em fase crônica já tratados anteriormente com dois ou mais TKIs. No Congresso do EHA de 2022 são apresentados os resultados de fase III após 96 semanas do estudo. 

Os pacientes foram randomizados 2:1 de modo que o primeiro braço do estudo foi tratado com asciminibe em 40mg duas vezes ao dia (n=157) e o segundo braço recebeu BOS 500mg/dia. No corte dos dados, 84 (53,5%) e 15 pacientes (19,7%), respectivamente, ainda seguiam em tratamento. Dentre os demais, a maior causa de interrupção terapêutica foi a falta de eficácia (24,2 e 35,5%, respectivamente), cuja mediana de tempo até a falha ao tratamento com asciminibe foi de 24 meses e com BOS de 6 meses. 

A eficácia dos tratamentos foi avaliada por meio da taxa de maior resposta molecular (MMR – do inglês, major molecular response) na 96ª semana de estudo. Comparativamente, decorridas essas semanas, o grupo que recebeu o asciminibe teve 37,6% de MMR versus 15,8% do grupo BOS. Quando ajustada a taxa com relação ao status da resposta citogenética principal (MCyR) no baseline (metástases Ph+ ≤35%) obteve-se uma diferença de risco de 21,7% (95% CI, 10,5%-33,0%; 2-sided p=0,001) favorável ao asciminibe e que persiste mesmo nas análises em subgrupo, demonstrando a eficácia desse fármaco em relação ao BOS. Adicionalmente, até a 96ª semana, 45,1% dos pacientes tratados com asciminibe possuíam, pela escala internacional, BCR::ABL1 menor que 1% ao passo que no grupo com bosutinibe, 19,4% dos pacientes apresentavam BCR::ABL1 menor que 1%. 

Com relação à durabilidade e manutenção da resposta, avaliadas pela MMR e BCR::ABL1 ≤1%, o grupo asciminibe, considerando sustentação de resposta por tempo igual ou maior que 72 semanas, demonstrou probabilidade de manutenção de MMR e BCR::ABL1  de  96,7% (87,4%-99,2%) e 94,6% (86,2%-97,9%) contra 92,9% (59,1%-99,0%) e 95,0% (69,5%-99,3%), em BOS. 

A duração mediana de exposição ao tratamento foi maior no braço de asciminibe [103,1 semanas (0,1-201,1)] do que no BOS [30,5 semanas (1,0-188,3)] sem, no entanto, afetar sua segurança, possuindo menos eventos adversos que levaram a interrupção do tratamento (7,7% vs. 26,3%), em comparação com Bos. Dentre as toxicidades graves (≥ grau 3), destaca-se entre os mais frequentes a trombocitopenia (22,4% vs. 9,2%) e a neutropenia (18,6% vs. 14,5%). 

Após um seguimento de 96 semanas de estudo, o asciminibe demonstrou maior eficácia e segurança quando comparado ao uso de BOS conforme vinha sendo demonstrado nas atualizações anteriores do ASCEMBL. As respostas duradouras ao tratamento atrelada à taxa de MMR no braço asciminibe foram duas vezes maiores que no grupo BOS, indicando o impacto benéfico desse fármaco na rotina clínica para o tratamento de pacientes com LMC (Ph+) em fase crônica. 

Referências:  

1. Kantarjian HM, Cortes JE, Kim DW, Khoury HJ, Brümmendorf TH, Porkka K, Martinelli G, Durrant S, Leip E, Kelly V, Turnbull K, Besson N, Gambacorti-Passerini C. Bosutinib safety and management of toxicity in leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Blood. 2014 Feb 27;123(9):1309-18. doi: 10.1182/blood-2013-07-513937. Epub 2013 Dec 17. Erratum in: Blood. 2014 Aug 7;124(6):981. PMID: 24345751; PMCID: PMC4467890. 
2. Manley PW, Barys L, Cowan-Jacob SW. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020 Nov; 98:106458. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106458. Epub 2020 Sep 29. PMID: 33096322. 
3. Delphine, Rea, et al. Efficacy and Safety Results from Ascembl a Phase 3 Study of Asciminib Vs Bosutinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors: WK 96 update. EHA2022.