Estudos que avaliaram TAS-102 e ctDNA são destaque na ASCO GI 2021

Durante o Simpósio de Câncer Gastrointestinal da ASCO 2021, foram apresentados importantes estudos sobre TAS-102 e DNA tumoral circulante (ctDNA).

O ensaio de fase 2, TASCO1 (NCT02743221), que avaliou o quimioterápico oral trifluridina/tipiracil (TAS-102), administrado em combinação com bevacizumabe, demonstrou ganho de sobrevida global (SG) de, aproximadamente, cinco meses, em comparação com o tratamento padrão de capecitabina e bevacizumabe, para pacientes com câncer colorretal metastático irressecável (CCRm) considerados inelegíveis à quimioterapia padrão. A SG mediana foi de 22,31 versus 17,67 meses (HR 0,78; IC 95% 0,55-1,10), respectivamente.

Outra apresentação que será detalhada, a seguir, refere-se a dados de um estudo prospectivo sobre detecção de ctDNA após cirurgia para CCR, que identificou pacientes com alto risco de recidiva tumoral, a qual poderia ser modificada por quimioterapia adjuvante em casos selecionados.

Entre 218 participantes com presença de ctDNA pós-operatório, 20 tiveram ctDNA detectável e 15 (75%) apresentaram recidiva subsequente. Os cinco pacientes que não tiveram recorrência da doença receberam quimioterapia adjuvante. Em comparação, 198 indivíduos com teste negativo para ctDNA tiveram uma taxa de recaída de 13,6%.

• TASCO1

Trata-se de um estudo multinacional, aberto, randomizado e não comparativo, que incluiu pacientes com câncer colorretal sem quimioterapia sistêmica prévia para doença metastática irressecável. Além disso, eles eram inelegíveis à terapia intensiva ao julgamento do investigador, por razões como idade avançada, baixa carga tumoral, status de desempenho ECOG e comorbidades.

Os pacientes foram randomizados 1:1 entre os 2 braços de tratamento, com base no status RAS, ECOG e região. No braço experimental (n = 77), trifluridina/tipiracil foi administrado em 35 mg/m², duas vezes ao dia, por via oral, nos dias 1 a 5 e 8 a 12, a cada 4 semanas, em associação com 5 mg/kg de bevacizumabe intravenoso, nos dias 1 e 15, a cada 4 semanas. O braço controle (n = 76) consistia em capecitabina 1250 ou 1000 mg/m², duas vezes ao dia, por via oral, durante 3 semanas (2 semanas sim, 1 não) e bevacizumabe 7,5 mg/kg intravenoso, no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas. O tratamento continuou até a progressão, uma toxicidade inaceitável ou a decisão do investigador/paciente.

A idade média de todos os participantes foi de 75 anos, sendo 43% acima de 75 anos. A maioria era do sexo masculino (57%), branca (97%), ECOG de 1 (50%), RAS mutado (57%), BRAF selvagem (69%), lateralidade esquerda (68%) e, pelo menos, três locais metastáticos (73%). Três quartos dos pacientes não haviam recebido terapia adjuvante prévia. O motivo mais comum de inelegibilidade para terapia intensiva foi idade avançada (46%), seguida de carga tumoral (19%).

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) e os desfechos secundários incluíram SG, taxa de resposta objetiva (TRO), taxa de controle da doença (TCD), qualidade de vida (QV) e segurança.

Na análise primária, a SLP mediana foi de 9,2 meses no braço trifluridina/tipiracil e bevacizumabe versus 7,8 meses no braço de capecitabina e bevacizumabe (HR 0,71; IC 95% 0,48-1,06). Aos 12 meses, a taxa de SLP foi de 40% versus 30%, respectivamente. Aos 6 meses, a taxa de SG no braço experimental foi de 85% versus 83% no controle, sendo de 76% versus 67% aos 12 meses; 62% versus 47% aos 18 meses e 38% versus 34% aos 2 anos, respectivamente.

As análises de subgrupo favoreceram o braço trifluridina/tipiracil, no que se refere à maioria das variáveis, especialmente para pacientes com mutação BRAF (HR 0,17), status de desempenho ECOG como a razão para a inelegibilidade da terapia intensiva (HR 0,33) e sexo feminino (HR 0,44). Os tumores do lado direito, entretanto, aparentemente favoreceram o braço da capecitabina (HR 1,49).

Observou-se que 60% dos pacientes no braço da experimental receberam pelo menos uma terapia subsequente versus 41% no braço controle. Nesse caso, os medicamentos mais comuns nos 2 braços foram fluorouracil, capecitabina, irinotecano, oxaliplatina e bevacizumabe.

Na análise de segurança atualizada, o perfil de segurança não foi alterado desde a análise inicial, observando-se boa tolerância com trifluridina/tipiracil e bevacizumabe.

A descontinuação do tratamento ocorreu devido a eventos adversos (EAs) em 23,38% dos casos;  os motivos envolveram progressão de doença (em 61,04%) e outras razões em 11,84%, no braço trifluridina/tipiracil. Quanto ao braço da capecitabina, 22,37%, 65,79% e 15,59% interromperam a terapia devido a EAs, progressão de doença e outras razões, respectivamente.

As duas combinações serão examinadas posteriormente, no estudo comparativo aberto, randomizado de fase 3 SOLSTICE (NCT03869892), em pacientes com mCRC, que não são candidatos à terapia intensiva.

• DNA tumoral circulante (ctDNA)

Os investigadores realizaram um estudo clínico para testar a hipótese de que a medição pós-operatória de ctDNA poderia identificar pacientes com DRM e estratificá-los em grupos de alto e baixo risco.

Além disso, o estudo avaliou o risco de recidiva pós-tratamento, em pacientes ctDNA-positivos, determinando o intervalo entre a detecção de ctDNA e a recorrência radiográfica.

A análise dos dados incluiu 260 pacientes com CCR estádios I-III, 48 dos quais recidivaram após o tratamento com intenção curativa. A coorte consistiu em quatro pacientes com doença estádio I; 90 em estádio II; e 166 em estádio III. Cento e sessenta e cinco indivíduos receberam terapia adjuvante e aqueles sem recidiva tiveram um acompanhamento médio de 29,9 meses.

A avaliação do ctDNA foi realizada em 218 participantes do ensaio Natera (Signatera), que identificou 20 pacientes com ctDNA detectável (DRM positivo) e 198 sem ctDNA detectável. O resultado positivo foi associado a uma taxa de risco de recorrência de 11,0 (P < 0,0001). Entre os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante, um teste de ctDNA positivo, ao final do tratamento, correlacionou-se a uma taxa de recidiva de 83,3% versus 12,5% para aqueles com resultado negativo (HR 12; P < 0,0001).

A avaliação longitudinal do ctDNA mostrou que o risco de recorrência aumentou ao longo do tempo, em pacientes ctDNA-positivos, e diminuiu naqueles com ctDNA-negativos (89,3% vs 3,4%; HR 51; P < 0,0001). Em um subgrupo de 29 pacientes com recidiva clínica detectada por tomografia computadorizada, a detecção de ctDNA ocorreu, em média, 8,1 meses antes.

Os investigadores compararam o desempenho do ctDNA com o marcador tumoral CEA. A medição pós-operatória (n = 175) e após a quimioterapia adjuvante (n = 99) não teve associação significativa com o risco de recorrência. A avaliação longitudinal do CEA (n = 197) previu um risco aumentado de recorrência (HR 4,9; P < 0,0001), mas não tão precisa quanto o ctDNA longitudinal (n = 197; HR 95,7; P < 0,0001).

Com esses resultados, ensaios randomizados de ctDNA, em diferentes ambientes clínicos, estão em andamento para mover o ctDNA do caráter experimental para a prática clínica.

Referências:

1. Van Cutsem E, Danielewicz I, Saunders MP, et al. Phase II study evaluating trifluridine/tipiracil + bevacizumab and capecitabine + bevacizumab in first-line unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients who are noneligible for intensive therapy (TASCO1): Results of the final analysis on the overall survival. J Clin Oncol. 2021;39(suppl):14.
2. Henriksen TV, et al. Circulating tumor DNA analysis for assessment of recurrence risk, benefit of adjuvant therapy, and early relapse detection after treatment in colorectal cancer patients. GICS. 2021.

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