ASH 2020: estudos sobre doença residual mínima em pacientes com leucemia linfoide aguda

Dr. Fábio Kerbauy, médico hematologista da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo e da UNIFESP, comenta dois importantes trabalhos apresentados no 62º Congresso Anual da ASH. O primeiro deles sobre o uso de blinatumomabe em pacientes adultos com doença residual mínima (DRM) de leucemia linfoide aguda (LLA) de células B. O segundo buscou comparar DRM por Next-Generation Sequencing (NGS) versus citometria de fluxo multiparâmetros (CFM) também em pacientes com LLA. 

MolAct1: blinatumomabe em pacientes adultos com doença residual mínima de LLA-B 

A DRM na LLA é definida como a detecção de células leucêmicas na medula óssea abaixo do limiar microscópico em remissão completa (RC). Pacientes com falha molecular (MolFail) ou recidiva molecular (MolRel) após a terapia de indução/consolidação têm alto risco de recidiva hematológica. As terapias direcionadas devem prevenir a recaída hematológica, reduzir a carga de DRM e fornecer uma estratégia de ponte para o transplante alogênico de células-tronco (SCT) e, assim, melhorar o resultado geral. Em pacientes sem SCT, a redução da carga de DRM também é uma meta essencial.  

O ensaio MolAct1 foi iniciado pelo grupo de estudo GMALL para avaliar a eficácia e tolerabilidade do blinatumomabe na LLA DRM+ incluindo pacientes com DRM abaixo de 10-3 e pacientes com DRM após SCT. Os resultados indicaram que 78% dos pacientes com DRM ≥10-3 alcançaram resposta DRM completa. 

Adultos (≥18 anos) com CD19+, Ph-negativo LLA-B em RC após ≥ 3 quimioterapias com DRM ≥10-4 eram elegíveis (NCT03109093). Após uma emenda, que entrou em vigor após 44 pacientes recrutados, aqueles com DRM abaixo de 10-4 ou DRM não quantificável também foram elegíveis. 

Blinatumomabe 28 μg/dia foi administrado como infusão de quatro semanas, seguido por um intervalo de duas semanas (1 ciclo). Os respondedores poderiam receber até quatro ciclos ou ser submetidos ao TCTH após ≥ 1 ciclo. DRM após 1 ciclo foi o desfecho primário e foi avaliada centralmente por PCR em tempo real quantitativo. 

Ao todo, 64 pacientes com idade média de 44 anos foram incluídos e 60 foram avaliados. 63 foram tratados na primeira RC (5 após SCT). No geral, 67% alcançaram MolRC, 10% tiveram MolFail, 23% MolNE. 

MolNE identifica uma resposta intermediária. 81% dos pacientes incluídos com DRM ≥ 10-4 tiveram uma resposta molecular, ou seja, MolRC ou DRM < 10-4. Não foram observadas diferenças significativas em termos de resposta de DRM de acordo com o nível de DRM na inclusão ou outras características do paciente. 

60 pacientes completaram o tratamento do estudo (40 HSCT, 8 recidivas durante o tratamento, 4 completaram 4 ciclos sem SCT, 2 pararam mais cedo devido a toxicidades, sendo 1 com SCT subsequente, 1 devido a GvHD, 1 devido à decisão dos médicos e 4 pacientes retornaram o tratamento padrão após 2 ciclos). 

Pacientes submetidos a SCT tinham idade média de 42 anos e o acompanhamento estava disponível em 37/41 deles (29 RC, 3 recidivas, 5 mortes em RC). Ocorreram 16 recaídas: 8 durante o tratamento (1 após MolCR, 5 MolNE1-3 e 2 com MolFail); após SCT em 3/41 dos pacientes; e 5/11 com RC no final do tratamento com SCT subsequente. 

A sobrevida mediana não foi alcançada. Aos dois anos, a probabilidade de sobrevida global (SG) era de 64%. SG foi de 70%, 64% e 43% em pacientes com DRM entre 10-4 a 10-3, 10-3 a 10-2 e > 10-2 na inclusão (p > 0,05). A SG foi de 71% versus 54% em pacientes MolFail versus MolRel na inclusão (p> 0,05). A SG foi de 72%, 40% e 56% em pacientes com MolRC, MolFail e MolNE após o ciclo 1 (P = 0,02). 

No geral, os resultados dos ensaios anteriores foram confirmados. Além disso, foi demonstrado que pacientes com DRM entre 10-4 e 10-3 tiveram uma resposta semelhante e uma tendência a um melhor resultado em comparação com pacientes com níveis mais altos de DRM > 10-2. Até agora, apenas sete pacientes com DRM abaixo de 10-4 foram incluídos. Mais dados são necessários para avaliar o impacto do blinatumomabe nesta população. 

GMALL atualmente não recomenda SCT para esses pacientes, a menos que haja uma indicação devido a outros fatores de risco. Curiosamente, uma proporção significativa de pacientes (23%) teve uma resposta DRM incompleta e os resultados indicam que eles, juntamente com aqueles com MolFail, podem ter uma sobrevida inferior em comparação com aqueles com MolRC. 

Os resultados sublinham que a definição clara das categorias de DRM e a consideração do nível e da sensibilidade são essenciais para a interpretação, o que é possível devido aos padrões bem definidos para o método de PCR aqui utilizado. 68% dos pacientes receberam SCT em RC após blinatumomabe com uma mortalidade até agora limitada (13%). 

Um acompanhamento adicional é certamente necessário. O GMALL continuará a recrutar pacientes com níveis de DRM abaixo de 10-3, a fim de melhorar suas chances de sobrevida a longo prazo. 

DRM avaliada por NGS é mais sensível à DRM identificada por CFM 

A doença residual mensurável (DRM) por citometria de fluxo multiparâmetros (CFM) é altamente prognóstica para recidiva e sobrevida global (SG) em pacientes com LLA. No entanto, muitos pacientes com aparente “negatividade de DRM” por CFM ainda apresentam recidiva. 

O segundo estudo mencionado pelo hematologista avaliou DRM entre CFM e NGS (next-generation sequencing) altamente sensível, capaz de detectar doença residual em um nível de 1×10-6. 

Os dados apresentados indicaram que dos 65 pacientes avaliados no estudo, 38 tinham DRM. Todos receberam Hyper-CVAD. Entre aqueles que atingiram remissão completa, 71% apresentaram DRMneg por CFM. Entretanto, 50% desses tinham DRM por NGS. 27% dos pacientes com DRMneg por CFM recaíram, enquanto apenas 8% com DRMneg por NGS apresentaram recidiva. 

A avaliação precoce de DRM usando NGS ultrassensível pode identificar pacientes com LLA de risco muito baixo de recidiva e excelente sobrevida em longo prazo, individualizando ainda mais o tratamento e o seguimento desses indivíduos. 

Referências:  

Goekbuget N, et al. Interim Results of a Multicenter, Single-Arm Study to Assess Blinatumomab in Adult Patients (pts) with Minimal Residual Disease (MRD) of B-Precursor (BCP) Acute Lymphoblastic Leukemia (GMALL-MOLACT1-BLINA). Abstract 2795. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

Short NJ, et al. Ultrasensitive Next-Generation Sequencing-Based Measurable Residual Disease Assessment in Philadelphia Chromosome-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia after Frontline Therapy: Correlation with Flow Cytometry and Impact on Clinical Outcomes. Abstract 583. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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