Atezolizumabe e Bevacizumabe como tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) metastático e alta taxa de TMB

A combinação dos fármacos anti-PD-L1 com antiangiogênico aumentam a sobrevida de pacientes com CPNPC avançado, alta taxa de TMB e duração de resposta

A imunoterapia mudou o cenário do tratamento de diversos tipos de câncer, principalmente no câncer de pulmão de não-pequenas células (CPCNP) avançado ou metastático no qual os inibidores de checkpoints imunológicos são utilizados como primeira linha. Além disso, a combinação de drogas antiangiogênicas com anti-PD-1 e anti-PD-L1 são uma nova opção de tratamento para o CPNPC. Contudo, a sobrevida desses pacientes permanece limitada e a atuação dessas combinações terapêuticas para tumores com alta taxa mutacional no tumor (do inglês Tumor mutational burden – TMB) é desconhecida.   

Sabemos que a identificação da expressão do PD-L1 e o TMB são biomarcadores de respostas independentes no CPNPC. Dessa forma, o objetivo desse estudo clínico aberto de fase 2, não randomizado, de braço único com controle (TELMA), foi avaliar como a combinação do atezolizumabe (anti-PD-L1) com o antiangiogênico (anti-VEGF) podem proporcionar benefícios clínicos para pacientes com CPNPC não escamoso, metastático e com alto TMB.  

Dentre os critérios de inclusão do estudo, estão pacientes com estadiamento confirmado para CPNPC escamoso IIIB-IV, virgens de tratamento, maiores de 18 anos e com TMB de 10 ou mais mutações/megabase. Pacientes com alterações genômicas em EGFR, ALK, STK11, MDM2 ou ROS1 foram excluídos do estudo.  

O tratamento dos pacientes consistiu na administração do atezolizumabe 1200mg com bevacizumabe 15mg/kg, infusionados no dia 01 de cada ciclos de 21 dias (± 3 dias). O estudo foi desenvolvido entre maio de 2019 e janeiro de 2021, com o acompanhamento até 28 de fevereiro de 2022. A descontinuação do tratamento ocorreu ao relato de progressão da doença ou toxicidade não aceitável, retirada do paciente do estudo ou decisão do pesquisador responsável, ou por óbito.  

Assim, foram inscritos no estudo 307 pacientes, contudo, devido ao critério de elegibilidade, 269 pacientes foram inelegíveis para a participação. Dessa forma, o estudo contou com o acompanhamento de 38 pacientes, sendo em sua maioria do sexo masculino (73,7%, com média de idade de 63.7). 

Como desfecho primário do estudo, foi avaliado a sobrevida livre de progressão (SLP) após 1 ano de acompanhamento, definida pelo tempo do início do tratamento até a progressão da doença ou óbito. A taxa de SLP observada no primeiro ano do tratamento foi 51,3% (95%CI, 34.2%-66%) com a mediana de 13 meses. Além disso, 26 dos 38 (68.4%) pacientes apresentaram progressão da doença ou óbito (12 pacientes com progressão e sobrevida – 31.6% e 14 pacientes com progressão e óbito – 36.8%). A taxa de sobrevida global (SG) dos pacientes também foi avaliada e retornou um valor de 72% em 1 ano de tratamento (95% CI, 54.1%-83.9%, mediana não alcançada).   

Em relação a resposta ao tratamento, dos 38 pacientes do estudo, 16 atingiram a resposta objetiva (42.1%, sendo 0 pacientes com resposta completa e 16 pacientes com resposta parcial) enquanto 30 pacientes alcançaram o controle da doença (78.9%). A mediana do tempo de resposta foi de 2.8 meses (2.8-3.58 meses), com a mediana de duração de resposta de 11.7 meses (3.57-22.4 meses). Dentre os pacientes que atingiram a resposta objetiva, 8 pacientes estavam em continuidade com o tratamento (50%) e as respostas foram permanentes.  

Os eventos adversos decorrentes do tratamento foram monitorados e reportados e os mais comuns estavam entre os graus 1 ou 2. Dentre os eventos relacionados ao atezolizumabe estavam a fadiga e o prurido (6 pacientes, 15.8% em ambos os casos), enquanto os associados ao bevacizumabe foram a hipertensão e proteinúria (10 pacientes, 26.3% e 4 pacientes, 10.5%, respectivamente). A interrupção do tratamento ocorreu em 2 pacientes que receberam o atezolizumabe (5.3%) e 3 pacientes que receberam bevacizumabe (7.9%). Os níveis de PD-L1 não foram associados a resposta ao tratamento, SLP ou SG.  

Através dos resultados apresentados nesse estudo, foi observado que a combinação do atezolizumabe com o bevacizumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com CPNPC não escamoso com alto TMB está associada com maiores taxas de sobrevida e duração de resposta, além de um perfil de segurança favorável. Dessa forma, a combinação desses medicamentos se torna um potencial tratamento padrão para pacientes com o CPNPC avançado e alto TMB.  

Referência:  

Provencio, M. et al. Atezolizumab Plus Bevacizumab as First-line Treatment for Patients With Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer With High Tumor Mutation Burden A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol 2023; 9(3): 344-353.