Atezolizumabe neoadjuvante mais quimioterapia no adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica: o ensaio PANDA de fase 2

O presente estudo avaliou a segurança e eficácia da combinação de atezolizumabe com quimioterapia como tratamento neoadjuvante para adenocarcinoma da junção gastroesofágica não metastático ressecável. O estudo também investigou biomarcadores potenciais de resposta ao tratamento e explorou a associação entre resposta patológica e sobrevida, destacando a viabilidade do tratamento combinado e a importância de investigações adicionais para otimizar a eficácia do tratamento em pacientes com câncer gástrico e esofágico avançado. x) 

Os cânceres do estômago e da junção gastroesofágica (G/GEJ) representam importante causa de mortalidade, com prognóstico muitas vezes desfavorável, apesar das terapias disponíveis. No presente estudo, a quimioterapia FLOT (combinação de docetaxel, oxaliplatina, leucovorina e fluorouracil) demonstrou melhorias significativas na sobrevida em comparação com o tratamento padrão para adenocarcinoma G/GEJ. Enquanto a expressão de PD-L1 tem sido investigada como um biomarcador prognóstico e preditivo, o estudo PANDA buscou avaliar a segurança e eficácia do atezolizumabe combinado com quimioterapia em pacientes com adenocarcinoma G/GEJ não metastático ressecável. Os objetivos principais incluíram a análise da segurança e viabilidade, com avaliações secundárias abrangendo eficácia, alterações no microambiente tumoral e desfechos clínicos. Essas investigações ressaltam o potencial da terapia combinada para melhorar os resultados no tratamento do câncer G/GEJ. 

O estudo analisou os resultados da quimioterapia FLOT em pacientes com câncer gástrico e esofágico avançado. Foram recrutados 21 pacientes, com a maioria sendo do sexo masculino e apresentando tumores em estágios avançados. A idade média dos pacientes foi de 62 anos. A segurança do tratamento foi um objetivo primário, e o estudo alcançou sucesso nesse aspecto, com eventos adversos imunorrelacionados ocorrendo em 55% dos pacientes, a maioria de grau 1 ou 2. A quimioterapia foi bem tolerada, embora atrasos e reduções de dose tenham sido necessários em alguns casos. Quatorze dos 20 pacientes submetidos à cirurgia apresentaram resposta patológica completa ou quase completa ao tratamento, com 70% de taxa de resposta patológica global. Isso incluiu pacientes com tumores HER2+ e deficiência de reparo de incompatibilidade” (em inglês, Mismatch Repair Deficiency – dMMR). Os resultados patológicos mostraram uma forte correlação com desfechos clínicos, com uma sobrevida livre de doença significativamente maior para os respondedores em comparação com os não respondedores. A detecção de DNA tumoral circulante foi associada à resposta patológica e à sobrevida livre de doença. 

Ademais, os resultados exploratórios identificaram biomarcadores potenciais de resposta ao tratamento, incluindo a expressão de PD-1 em linfócitos infiltrantes de tumor, expressão basal elevada de TCF1 em respondedores, e uma assinatura de neutrófilos e mastócitos associada à não resposta. A monoterapia com atezolizumabe levou a uma ativação imunológica no microambiente tumoral, indicada pelo aumento de células T CD8+ e expressão de granzima B. No entanto, a adição subsequente de quimioterapia não resultou em um aumento adicional substancial na resposta imune nos respondedores. Esses achados destacam a complexidade da resposta ao tratamento e a importância de investigações adicionais para otimizar a eficácia do tratamento em pacientes com câncer gástrico e esofágico avançado. 

Resumidamente, o presente estudo demonstra que a combinação de atezolizumabe neoadjuvante com quimioterapia é segura e eficaz no tratamento do G/GEJ, resultando em uma taxa de resposta patológica de 70% e uma taxa de resposta completa patológica de 45%. A resposta patológica está associada a uma excelente sobrevida, com baixo risco de recorrência da doença. Embora estudos anteriores tenham indicado uma associação entre resposta à quimioterapia neoadjuvante e resultados, este estudo sugere que a associação pode ser mais forte com imunoterapia neoadjuvante. No entanto, são necessárias validações em coortes maiores, apesar das limitações do estudo. Os resultados também destacam o potencial do uso de biomarcadores, como o ctDNA, na previsão de resposta e risco de recorrência. A segurança e viabilidade do tratamento neoadjuvante total são ressaltadas, com taxas de eventos adversos comparáveis a estudos anteriores. Embora o estudo apresente limitações, como o tamanho da amostra e o desenho de braço único, os resultados sugerem a necessidade de estudos controlados randomizados para conclusões definitivas e exploram a possibilidade de otimização do tratamento combinado. 

Referências: 

1. Verschoor YL, van de Haar J, van den Berg JG, van Sandick JW, Kodach LL, van Dieren JM, Balduzzi S, Grootscholten C, IJsselsteijn ME, Veenhof AAFA, Hartemink KJ, Vollebergh MA, Jurdi A, Sharma S, Spickard E, Owers EC, Bartels-Rutten A, den Hartog P, de Miranda NFCC, van Leerdam ME, Haanen JBAG, Schumacher TN, Voest EE, Chalabi M. Neoadjuvant atezolizumab plus chemotherapy in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 2 PANDA trial. Nat Med. 2024 Feb;30(2):519-530. doi: 10.1038/s41591-023-02758-x. Epub 2024 Jan 8. Erratum in: Nat Med. 2024 Mar 6;: PMID: 38191613; PMCID: PMC10878980.