Atualização da eficácia e segurança do tratamento com entrectinibe em pacientes com CPNPC positivos para fusão de ROS1

Análise atualizada com acompanhamento mais longo e uma população de pacientes maior demonstrou que o entrectinibe continua a demonstrar eficácia geral e intracraniana e um perfil de segurança gerenciável em pacientes com CPNPC ROS1- fp 

Rearranjos do gene ROS1 podem gerar proteínas de fusão constitutivamente ativas e que são drivers oncogênicos de vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC). Até 36% dos pacientes com CPNPC positivo para fusão ROS1 apresentam metástases cerebrais no diagnóstico de doença avançada. Entrectinibe é um inibidor de ROS1 que foi projetado para penetrar e permanecer efetivamente no CPNPC. A terapia direcionada para pacientes com CPNPC positivo para fusão ROS1 (ROS1-fp) requer cobertura efetiva do sistema nervoso central (SNC), um local comum de metástases. Até 36% dos pacientes com NSCLCs positivos para fusão ROS1 têm metástases cerebrais no diagnóstico da doença avançada, e muitos outros desenvolverão subsequentemente metástases intracranianas. Atualmente existem vários estudos clínicos de fase I/II que visam avaliar a eficácia e desfechos do uso do entrectinibe, um inibidor de tirosina quinase TrkA (codificada pelo gene NTRK1), TrkB (codificada pelo gene NTRK2), TrkC (codificada pelo gene NTRK3), ROS1 (codificada pelo gene ROS1), e ALK (codificado pelo gene ALK). 

A análise integrada dos estudos de fase I/II STARTRK-1 (NCT02097810), STARTRK-2 (NCT02568267) e ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-8) demonstrou que a taxa de resposta objetiva (ORR) do tratamento de CPNPC com entrectinibe foi de 67% (n=108/161; dados de corte: 1º de maio de 2019; duração média do acompanhamento de sobrevida: 15,8 meses). Durante a Conferência Mundial sobre câncer de pulmão 2022, Drilon e colaboradores apresentaram os dados atualizados da análise integrada dos estudos com entrectinibe em andamento. 

Os desfechos descritos no trabalho são referentes à adultos com CPNPC ROS1-fp localmente avançado/metastático que recebeu ≥1 dose de entrectinibe e teve ≥12 meses de acompanhamento desde a primeira avaliação do tumor de início pós-tratamento. As avaliações do tumor foram realizadas no final do ciclo 1 (Semana 4) e depois a cada 8 semanas. A tabela abaixo traz os desfechos primários ORR e duração da resposta (DoR), os desfechos secundários sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), intracraniana (IC)-ORR, IC-DoR, IC-SLP e segurança. Os endpoints de eficácia foram avaliados pelo BICR. O corte de dados analisados foi em 2 de agosto de 2021. 

A população avaliável de eficácia compreendeu 172 pacientes com CPNPC ROS1-fp que não foram tratados anteriormente com ITQ-ROS1; duração mediana do seguimento de sobrevida: 37,8 meses. A idade mediana foi de 54,5 anos (variação 20-86); 61 pacientes (35%) eram fumantes atuais/ex-fumantes; 40 pacientes (23%) receberam ≥2 linhas anteriores de terapia; 60 pacientes (35%) tinham metástases no SNC basais avaliadas pelo investigador. Entrectinibe demonstrou eficácia em pacientes com CPNPC ROS1- fp com e sem metástases no SNC basais avaliadas pelo investigador (Tabela). Em pacientes com metástases no SNC avaliadas por BICR (n=51), a mediana de IC-ORR foi de 49% (25/51; IC 95% 34,8-63,4); a mediana de IC-DoR foi de 12,9 meses (IC 95% 7,6-22,5); a mediana de IC-SLP foi de 12,0 meses (IC 95% 6,7-15,6). Em pacientes que receberam entrectinibe como tratamento de primeira linha (n=67; análises exploratórias; Tabela), ORR foi de 69% (IC 95% 56,2-79,4), DoR mediano foi de 35,6 meses (IC 95% 13,9-38,8); SLP mediana foi de 17,7 meses (IC 95% 11,8-39,4). Na população avaliável de segurança (N=247), a maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) foram de Grau 1/2 (54%); 1 paciente (<1%) morreu devido a um TRAE. TRAEs que levaram à interrupção, redução e descontinuação da dose ocorreram em 36%, 35% e 7% dos pacientes, respectivamente. 

Os autores concluíram nesta análise atualizada com acompanhamento mais longo e uma população de pacientes maior, que o entrectinibe continua a demonstrar eficácia geral e intracraniana e um perfil de segurança gerenciável em pacientes com CPNPC ROS1- fp. 

Referências:  

1 – Abstract MA13.04 – Alexander Drilon, Chao-Hua Chiu, Daniel W. Bowles, Herbert Loong, Salvatore Siena, Koichi Goto, Maciej Krzakowski, Myung-Ju Ahn, Haruyasu Murakami, Rafal Dziadziuszko, Harald Zeuner, Bethany Pitcher, Diarra Cheick, Matthew Krebs. Entrectinib in Patients with ROS1 Fusion-Positive (ROS1-fp) NSCLC: Updated Efficacy and Safety Analysis. 2022 World Conference on Lung Cancer 

2 – Drilon A, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):261-270. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30690-4. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341. PMID: 31838015; PMCID: PMC7811790.