Avaliação da terapia endócrina adjuvante de everolimo em pacientes com câncer de mama de alto risco RH+/HER2-

O everolimo é um inibidor de mTOR utilizado no intuito de controlar o crescimento tumoral no câncer de mama em pacientes HER2-negativo. O uso do everolimo em combinação com terapia endócrina adjuvante demostrou benefício de sobrevida global e sobrevida livre de invasão apenas nos grupos de mulheres pré-menopausa, entretanto, não demonstrou benefício significativo na população geral

O câncer de mama é uma das neoplasias maligna mais prevalente no mundo. O estrogênio pode causar um crescimento nas células tumorais neste tumor e para controlar esse crescimento é aplicado terapias hormonais com o intuito de diminuir a quantidade de estrogênio nessas pacientes. Contudo, a resistência endócrina está associada a anomalias de rede de sinalização PI3K/AKT/mTOR. O everolimo trata-se de um inibidor de mTOR, que pode controlar o crescimento de células tumorais através do bloqueio de algumas das enzimas necessárias para o crescimento celular. O seu uso pode ser combinado com a terapia endócrina em pacientes com tumores metastáticos. Desta forma, o estudo S1207, de fase III, propôs um ensaio controlado por placebo onde avalia o uso de everolimo em combinação com terapia endócrina adjuvante, em pacientes de alto risco com RH-positivo e HER2-negativo (NCT01674140).  

Este estudo contou com pacientes com câncer de mama com idade superior a 18 anos, com RH-positivo e HER2-negativo. Os pacientes foram divididos em 4 grupos 1) > 2cm sem metástase linfonodal (ou pN1mi), e ou um Oncotype DX® Recurrence Score (RS) > 25 ou categoria de alto risco MammaPrint® (MP alta); 2) 1-3 linfonodos positivos e ou RS >25, MP elevado ou um tumor de grau patológico 3; 3) >4 linfonodos positivos. Pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante era elegível se: 4) após cirurgia tivesse >1 envolvimento do gânglio linfático. Foi proposto tratamento randomizado de terapia endócrina adjuvante padrão combinado com um ano de everolimo (10mg VO diário) ou terapia endócrina mais placebo.  

Um total de 1939 pacientes foram randomizadas, porém apenas 1792 pacientes foram elegíveis, cada braço do estudo contou com 896 mulheres, no período de setembro de 2013 a maio de 2019. A inelegibilidade dessas 147 pacientes ocorreu principalmente pelo tempo após o início da quimioterapia/radioterapia ou a falta do alto risco HER2-ngativo. Foram incluídas pacientes com 22 a 85 anos, com mediana de idade de 54 anos, onde 32% encontravam-se na pré-menopausa. 

Com um seguimento mediano de 50,5 meses, a sobrevida livre de invasão em 5 anos foi de 74,8% pacientes para o grupo tratado com everolimo e 73,9% para os pacientes tratados com placebo HR=0,93 (95% IC 0,76-1,14). O HR no período de um ano para tratamento foi de 0,72 (95% IC 0,47-1,10), enquanto após um ano foi de 1,00 (95% IC 0,8,-1,26). O HR proporcional sugeriu um efeito de tratamento diferencial do longo do tempo (p=0,02). A sobrevida global em 5 anos foi de 87,6% no braço everolimo e 85,5% no braço placebo, HR=0,98 (95% IC 0,75-1,28), não demostrando um benefício do everolimo à medida que o risco aumentava. 

No grupo de pacientes pré-menopausa, o everolimo foi associado a uma melhor sobrevida livre de invasão (HR=0,63 [95% CI 0,43-0,93]) e sobrevida global (HR=0,48 [95% CI 0,26- 0.88]). No grupo pós-menopausa essa diferença não foi observada (sobrevida livre de invasão HR=1,08 [95% CI 0,85-1,36], sobrevida global HR=1,19 [95% CI 0,87-1,61])). As pacientes que conseguiram concluir o tratamento com o braço everolimo foi inferior comparado ao grupo placebo (47,9% vs 72,7%). As toxicidades de grau 3 e 4 foram mais observadas no braço everolimo 31,2% e 3,7%, enquanto no grupo placebo 6,5% e 0,5%, respectivamente. 

O uso de everolimo adjuvante à terapia hormonal padrão no período de um ano não demostrou melhora na sobrevida global e na sobrevida livre de invasão, sendo associada a uma menor taxa de conclusão do tratamento e aumentos nos eventos adversos. Contudo, nos grupos de pacientes na pré-menopausa houve melhoras na sobrevida global e sobrevida livre de invasão. Os autores concluem sugerindo novos estudos translacionais com intuito de avaliar potenciais benefícios do everolimo e seus risco de eventos adversos.  

Referências:  

1. Marianna Chavez, et al. GS1-07 Results from a phase III randomized, placebo-controlled clinical trial evaluating adjuvant endocrine therapy +/- 1 year of everolimus in patients with high-risk hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: SWOG S1207. 
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01674140