Biomarker-Directed Study (HUDSON): durvalumabe + ceralasertibe no tratamento de CPNPC refratários

Durvalumabe + ceralasertibe, mediante avaliação molecular do tumor, propicia em CPNPC refratários à anti-PD(L)1 abordagens com maiores taxas de controle de doença e maior mediana de sobrevida livre de progressão e global

O câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) juntamente com melanoma são os pioneiros no tratamento oncológico baseado na imunoterapia com inibidores de checkpoints imunológicos. Como primeira linha, em pacientes com CPNPC metastático, o modelo de tratamento bem estabelecido pelo Keynote-189 indica o emprego de pembrolizumabe (anti-PD-1) associado à quimioterapia com pemetrexede+ platina, que fornece expressivo aumento na sobrevida global e sobrevida livre de progressão. No entanto, ainda que promissores, o tratamento com o emprego de PD-1 e PD-L1, detém uma importante parcela de pacientes que apresentam progressão da doença. 

O estudo clínico de fase II, mutli-arm umbrella, HUDSON, aborda especificamente essa fração de pacientes que progridem após imunoterapia isolada ou combinada de PD-1 ou PD-L1 em paciente com CPNPC. O clinica trial busca avaliar eficácia, segurança e tolerabilidade de múltiplas combinações terapêuticas, com indicações baseadas no perfil molecular tumoral, de modo a se superar a resistência aos inibidores de checkpoints em um contexto tumor-específico. Na WCLC 2022 Benjamin Besse apresenta resultados de eficácia e segurança das combinações de durvalumabe (anti-PD-L1) com: olaparibe (inibidor de PARP; n=87), danvatirsen (inibidor de STAT3; n=45), ceralasertibe (inibidor de ATR; n=66), ou oleclumabe (anti-CD73; n=57). 

Foram incluídos, até o presente, 255 pacientes segregados em dois grupos: aqueles cujo tumor tinha perfil correspondente ao biomarcador de cada tratamento (Grupo A) e aqueles que não eram correspondentes (Grupo B). O grupo B foi dividido ainda com base na resistência primária (progressão em menos de 24 semanas de tratamento) ou adquirida (progressão após 24 semanas). As características demográficas e tumorais estão balanceadas entre os grupos de estudo. 

Na avaliação de eficácia, a coorte tratada com durvalumabe+ceralasertibe, apresentou numericamente maiores taxas de resposta global (ORR=28,6% no grupo A) e de controle da doença, bem como maior mediana de sobrevida livre de progressão (SLP=8,41 meses no grupo A) e sobrevida global (SG=22,8 meses no grupo A), sendo mais eficaz na coorte com biomarcador correspondente (Grupo A). 

Com relação à segurança a maioria dos pacientes reportaram algum tipo de evento adversos relacionado aos tratamentos, no entanto, as taxas de toxicidade grau 3 ou superior e de descontinuação de tratamento foram numericamente inferiores nas coortes de durvalumabe+ceralasertibe e durvalumabe+oleclumabe. 

Mesmo que ainda esteja em andamento e algumas coortes estejam em processo de recrutamento, os dados apresentados do estudo HUDSON já demonstram a eficácia, perfil de segurança e tolerabilidade da administração de durvalumabe+ceralasertibe em pacientes com CPNPC resistentes a terapias anteriores com anti-PD-1/PD-L1. 

Referências:  

1. Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, Esteban E, Felip E, Dómine M, Hui R, Hochmair MJ, Clingan P, Powell SF, Cheng SY, Bischoff HG, Peled N, Grossi F, Jennens RR, Reck M, Garon EB, Novello S, Rubio-Viqueira B, Boyer M, Kurata T, Gray JE, Yang J, Bas T, Pietanza MC, Garassino MC. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1505-1517. doi: 10.1200/JCO.19.03136. Epub 2020 Mar 9. PMID: 32150489. 
2. Benjamin Besse et al. HUDSON: An Open-Label, Multi-Drug, Biomarker-Directed Phase 2 Study in NSCLC Patients Who Progressed on Anti-PD-(L)1 Therapy. 2022 World Conference on Lung Cancer