CAPTIVATE demonstra que ibrutinibe mais venetoclax em primeira linha conferem altas taxas de doença residual mínima indetectável no tratamento da leucemia linfocítica crônica

Os autores concluem que o tratamento ibrutinibe + venetoclax em primeira linha é um regime totalmente oral, uma vez ao dia, sem quimioterapia, conferindo altas taxas de doença residual mínima indetectável no sangue periférico e na medula óssea em pacientes com leucemia linfocítica crônica e gerando redução de 90% no monitoramento da síndrome de lise tumoral de alto risco 

A combinação sinérgica de ibrutinibe (Ibr) + venetoclax (Ven, um inibidor BCL2 oral) demonstrou mobilizar e reduzir células LLC de vários compartimentos de doença, levando a respostas profundas, fornecendo uma justificativa para avaliar o tratamento por um período determinado. 

Ibrutinbe é um padrão estabelecido de tratamento para leucemia linfocítica crônica (LLC) e é o único inibidor da tirosina quinase de Bruton, com posologia de uma vez ao dia e benefício de sobrevida global significativo em estudos randomizados de fase 3 na primeira linha (RESONATE-2; ECOG1912). 

CAPTIVATE (PCYC-1142) é um estudo multicêntrico de fase 2 (NCT02910583) de Ibr + Ven na 1ª linha de tratamento com duas coortes: doença residual mínima (DRM) e duração fixa (DF). Para ambas as coortes, os pacientes receberam três ciclos iniciais de Ibr seguidos por 12 ciclos de Ibr + Ven. Indivíduos na coorte DRM foram randomizados de acordo com o status DRM para placebo ou tratamento adicional. Na fase de pré-randomização da coorte DRM, Ibr + Ven resultou em altas taxas de DRM indetectável (DRMi) no sangue periférico (SP; 75%) e na medula óssea (MO; 72%), com resultados concordantes de DRMi em 93 % dos pacientes com amostras correspondentes. 

Os resultados primários da fase de randomização guiada por DRM da coorte DRM foram apresentados no 62º Congresso Anual da ASH para avaliar se este regime alcança a remissão da doença sem tratamento no contexto de DRMi. 

Pacientes < 70 anos com LLC/LLP previamente não tratada e requerendo terapia receberam três ciclos iniciais de Ibr seguidos por 12 ciclos de Ibr + Ven (Ibr 420 mg/dia via oral; Ven progressivamente até 400 mg/dia via oral). Pacientes com DRMi confirmada (definida como DRMi serialmente ao longo de ≥ 3 ciclos, em sangue periférico e medula óssea) foram randomizados 1:1 após 12 ciclos de Ibr + Ven para receber tratamento duplo-cego com placebo ou Ibr. Pacientes que não atendiam à definição de DRMi confirmada foram randomizados 1:1 para receber tratamento aberto com Ibr ou Ibr + Ven contínuo. 

O desfecho primário foi taxa de sobrevida livre de doença (SLD) de 1 ano nos pacientes com DRMi confirmada randomizados para placebo versus Ibr. SLD foi definida como sobrevida sem progressão ou recidiva de acordo com DRM. Os principais desfechos secundários foram taxas de DRMi (<10-4 por citometria de fluxo de 8 cores), resposta por iwCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia), sobrevida livre de progressão (SLP) e eventos adversos (EAs). 

Foram inscritos na coorte DRM 164 pacientes. A idade média foi de 58 anos. Características basais de alto risco incluíram: del(17p) em 16% e del(11q) em 17%; del(17p) ou mutação TP53 em 20%; cariótipo complexo em 19%; e IGHV não mutado em 60%. O tempo médio no estudo foi de 31,3 meses. 90% dos pacientes completaram o tratamento planejado com 3 ciclos de Ibr inicial seguidos por 12 ciclos de Ibr + Ven combinados. 

Entre 149 pacientes avaliados (idade mediana de 58 anos; faixa, 28-69), 86 (58%) alcançaram DRMi confirmada e foram randomizados para ibrutinibe contínuo sozinho (n = 43) ou placebo (n = 43). Os 63 (42%) pacientes restantes que não atingiram a DRMi confirmada foram randomizados para continuar recebendo ibrutinibe (n = 31) ou a combinação (n = 32). 

As taxas de DRMi na randomização neste grupo (que não atingiram o DRMi) foram 48% no SP e 32% na MO. Já no grupo DRMi confirmada, a taxa de SLD em 1 ano não foi significativamente diferente daqueles randomizados para placebo (95,3%) versus Ibr (100%) (P = 0,1475). No grupo sem DRMi confirmada que foi randomizado para continuar Ibr ou Ibr + Ven, as taxas de DRMi melhoraram para 57% no SP e 54% na MO durante o período todo do estudo. 

As taxas de sobrevida livre de progressão (SLP) de 30 meses foram > 95% em todos os braços randomizados. A duração média do tratamento foi de 28,6 meses com Ibr e 12,0 meses com Ven. Os eventos adversos (EAs) foram principalmente de grau 1 ou 2 e ocorreram nos ciclos iniciais de Ibr + Ven, com diferenças modestas entre os braços. Durante o período do estudo, os EAs de grau 3 ou 4 mais comuns (≥5%) foram neutropenia (36%), hipertensão (10%), trombocitopenia (5%) e diarreia (5%). 

Os autores concluem que o tratamento Ibr + Ven em primeira linha é um regime totalmente oral, uma vez ao dia, sem quimioterapia, conferindo altas taxas de DRMi no sangue periférico e na medula óssea em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) e gerando redução de 90% no monitoramento da síndrome de lise tumoral de alto risco. A SLD de 1 ano em pacientes randomizados para placebo após a combinação Ibr + Ven foi semelhante à de pacientes que continuaram Ibr, apoiando um tratamento de duração fixa que gera remissões tumorais sem a necessidade de manter ibrutinibe em pacientes com LLC. A profundidade da resposta alcançada com este regime é refletida na taxa de SLP de 30 meses de aproximadamente 95% em todos os indivíduos tratados. O perfil de segurança de Ibr + Ven era consistente com os EAs conhecidos para Ibr e Ven e nenhum novo sinal de segurança surgiu. 

Referência: 

Wierda WG, et al. Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): 1-Year Disease-Free Survival (DFS) Results From the MRD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study. Abstract 123. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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