Carfilzomibe de consolidação e manutenção em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado elegíveis para transplante demonstra superioridade de sobrevida livre de progressão

A manutenção com carfilzomibe (K) mostrou resultados promissores em estudos de fase I/II, mas não há dados disponíveis até o momento sobre a manutenção de carfilzomibe mais lenalidomida (KR) vs lenalidomida (R)

O FORTE (NCT02203643), estudo apresentado no 62º Congresso Anual da ASH, avaliou a sobrevida livre de progressão de pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegíveis para transplante, comparando a consolidação com KRd no esquema “indução-ASCT-KRd” (KRd_ASCT) versus 12 ciclos de KRd (KRd12) versus consolidação com KCd no protocolo “indução-ASCT-KCd” (KCd_ASCT), assim como a manutenção KR versus R. Os objetivos secundários foram eficácia em diferentes subgrupos de pacientes e segurança da fase de manutenção.

Pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (MMr) com idade ≤ 65 anos foram randomizados (1:1:1 [fase R1], estratificação ISS e idade) para:  

• KRd_ASCT: 4 ciclos de 28 dias de indução com KRd (K 20/36 mg/m² IV dias 1, 2, 8, 9, 15, 16; R 25 mg dias 1-21; dexametasona [d] 20 mg dias 1, 2, 8, 9, 15, 16) seguido por melfalan 200 mg/m² mais transplante autólogo de células-tronco (MEL200-ASCT) e, por fim, 4 ciclos de consolidação com KRd; 
• KRd12: 12 ciclos de KRd; 

• KCd_ASCT: 4 ciclos de indução de 28 dias com KCd (K 20/36 mg/m² IV dias 1, 2, 8, 9, 15, 16; ciclofosfamida 300 mg/m² dias 1, 8, 15; d 20 mg dias 1, 2, 8, 9, 15, 16) seguido por MEL200-ASCT e 4 ciclos de consolidação com KCd.
  

Posteriormente, eles foram randomizados (fase R2) para manutenção com KR (K 36 mg/m² dias 1, 2, 15, 16, que foi posteriormente alterado para 70 mg/m² dias 1 e 15 por até 2 anos, mais R (10 mg dias 1-21 a cada 28 dias até a progressão de doença) ou R sozinho (10 mg dias 1-21 a cada 28 dias até a progressão).

A avaliação da doença residual mínima (DRM) centralizada (citometria de fluxo; sensibilidade 10-5) foi realizada em pacientes que atingiram ≥ ‘resposta parcial muito boa’ antes ou durante a manutenção avaliada a cada 6 meses.  

Ao todo, 474 pacientes com MMr foram randomizados (KRd_ASCT, n = 158; KRd12, n = 157; KCd_ASCT, n = 159). As características de baseline foram bem balanceadas.

Após um acompanhamento médio na R1 de 45 meses, a sobrevida livre de progressão (SLP) não foi alcançada com KRd_ASCT, porém foi de 57 meses com KRd12 e de 53 meses com KCd_ASCT (KRd_ASCT vs KCd_ASCT: HR 0,53, P < 0,001; KRd_ASCT vs KRd12: HR 0,64, P = 0,023; KRd12 vs KCd_ASCT: HR 0,82, P = 0,262). O benefício de KRd_ASCT vs ambos os esquemas KCd_ASCT e KRd12 foi observado na maioria dos subgrupos. A sobrevida global (SG) em 3 anos foi de 90% com KRd_ASCT e KRd12 vs 83% com KCd.

Foram randomizados 356 pacientes (KR n = 178; R n = 178) para a manutenção. As características dos pacientes nos dois grupos estavam bem equilibradas, incluindo resposta pré-manutenção (≥ resposta completa [RC]: KR 62% vs R 59%; RC rigorosa: KR 50% vs R 48%) e negatividade da DRM (KR 65% vs R 66%).

Após um acompanhamento médio de 31 meses na fase R2 e uma duração mediana da manutenção de 27 meses em ambos os braços, 46% dos pacientes com DRM-positiva tornaram-se negativos no grupo KR vs 32% no grupo R (P = 0,04).

Pela análise ITT, a SLP em 3 anos da fase R2 foi de 75% no grupo KR vs 66% no R (HR 0,63; P = 0,026). O benefício de KR vs R foi observado na maioria dos subgrupos. A SG em 3 anos foi de 90% em ambos os braços.

Durante a manutenção, uma proporção semelhante de pacientes experimentou ≥ 1 grau 3 ou 4 de eventos adversos hematológicos (EAs)/EAs graves (EAg) nos dois braços (KR 22% vs R 23%). Os mais frequentes foram neutropenia (KR 18% vs R 21%) e trombocitopenia (KR 3% vs R 3%). A taxa de ≥1 EAs/EAg não hematológicos graus 3/4 foi maior com KR (27%) em comparação com R (15%), com P = 0,012. Os mais frequentes foram infecções (KR 4% vs R 7%). Todos os outros eventos foram relatados em ≤ 5% dos pacientes, incluindo: gastrointestinal (KR 5% vs R 2%); cardíaco (KR 4% vs R 1%); hipertensão (KR 3% vs R 0%); e microangiopatia trombótica (3% vs 0%).

Quatro pacientes desenvolveram uma segunda malignidade primária em KR (mama, tireoide, síndrome mielodisplásica e câncer de pele não melanoma) versus um paciente em R (leucemia linfoblástica aguda).

Reduções de dose de R foram relatadas em 23% no grupo KR e 29% em R. Reduções de dose de K foram relatadas em 20%. A taxa de descontinuação devido a EAs foi semelhante nos 2 braços (KR 10% vs R 9%).

Os autores concluem que o tratamento com KRd_ASCT aumentou significativamente a SLP em comparação com KRd12 e KCd_ASCT. A manutenção com KR também melhorou a SLP em relação à R. 

Referências: 

Gay F, et al. Survival Analysis of Newly Diagnosed Transplant-Eligible Multiple Myeloma Patients in the Randomized Forte Trial. Abstract 141. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.

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