Cenário genômico da resistência adquirida a terapias direcionadas em tumores sólidos

Estudo coorte com 3.435 pacientes usa sequenciamento de DNA tumoral circulante para caracterizar mecanismos de resistência

No início do tratamento, uma grande porcentagem dos tumores responde ao tratamento, apresentando diminuição no tamanho tumoral, no entanto, é visto que uma parte desses tumores, após algum tempo de exposição ao tratamento, passam a não responder e voltam a progredir.  Esse é o mecanismo conhecido como resistência tumoral e é uma das causas mais frequentes de diminuição da eficácia do tratamento. 

Tendo isso em vista, um estudo conduzido pelo Centro Nacional de Medicina de Precisão da França teve como objetivo entender os mecanismos dessa resistência secundária em uma gama maior de heterogeneidade genética. 

Os pacientes incluídos tinham tumores avançados de perfil STING ou BIP, sendo que os tipos mais comuns em ordem decrescente eram próstata (349-35%), mama luminal (236-24%), pulmão de não pequenas células com mutações oncogênicas (129-13%) e colorretal tipo KRAS selvagem (126-13%). Para realizar o sequenciamento de DNA tumoral circulante (ctDNA) a análise genômica foi realizada através do Foundation One Liquid CDx Assay (324 genes, TMB e status de instabilidade de microssatélites). Os agentes direcionais escolhidos foram três tipos de inibidores, representados pelos inibidores da via do receptor andrógeno (n=350-35%), inibidor da aromatase (236-24%), anticorpos monoclonais anti-EGFR (166-17%) e inibidor de anti-EGFR tirosina-quinase (83- 8%). 

Após o sequenciamento de ctDNA, foram encontradas aberrações no DNA relacionadas a resistência secundária de 308 pacientes (31%). As mutações pontuais mais frequentes foram encontradas nos genes ESR1, KRAS e EGFR, enquanto AR apresentava mutação relacionada à amplificação. Também foi visto que as aberrações policlonais tinham grande relevância para a análise de tumores resistentes, uma vez que 123 pacientes (40%) apresentaram esta alteração.O número médio de aberrações policlonais foram cerca de duas em cada paciente, porém alguns deles eram portadores de até 16 delas. Além disso,32 participantes apresentaram esse tipo de alteração em ao menos dois genes distintos. 

Resultados preliminares mostraram que os achados mais importantes se relacionam com mutações policlonais. Diante dos resultados descritos, os pesquisadores concluem que parece haver relação entre aberrações policlonais e uma pior evolução da doença. É provável que as mesmas sejam responsáveis pela baixa taxa de remissão completa sustentada, observada com frequência em terapias direcionadas. Com isso, fica demonstrado a importância de continuar estudando essas mutações para o maior entendimento e possível desenvolvimento de estratégias de combinação.  

Referências  

BAYLE, A. et al.Genomic landscape of acquired resistance to targeted therapies in patients with solid tumors: A study from the National Center for Precision Medicine (PRISM). American Society of Clinical Oncology, 2022 ASCO Annual Meeting. Doi:  10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3016