Cenário terapêutico do câncer de pulmão não pequenas células ALK+

 No vídeo, o Dr. Pedro de Marchi, oncologista clínico do Grupo Oncoclínicas, no Rio de Janeiro (RJ), traz uma contextualização sobre o assunto, apresenta o cenário de terapias anti-ALK e aborda resistência e sequenciamento 

O tratamento do câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) passou por uma mudança de paradigma na última década. A caracterização molecular da doença levou ao rápido desenvolvimento da medicina de precisão, fornecendo uma gama cada vez maior de terapias alvo disponíveis aos pacientes1. Nesse vídeo, o Dr Pedro de Marchi, oncologista clínico do Grupo Oncoclínicas do Rio de Janeiro, comenta as atualizações no tratamento de pacientes com CPNPC ALK-positivo, em que as terapias com inibidores de tirosina quinase (TKI) tem se tornado o principal arsenal terapêutico para essa população de pacientes.  

Há cerca de 40.000 casos de CPNPC ALK-positivo diagnosticados ao redor do mundo a cada ano, e as características dos pacientes acometidos pela doença geralmente envolvem indivíduos mais jovens (idade média de 52 anos), não tabagistas e com histologia de adenocarcinoma. A alteração dos tumores de pulmão ALK-positivos mais conhecida é a fusão EML4-ALK, que leva à ativação, proliferação e sobrevivência das células tumorais; o diagnóstico da fusão ou rearranjo do ALK é tipicamente realizado por hibridização fluorescente in situ (FISH), imunohistoquímica (IHC) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) do tecido tumoral1.  

Após a comprovação da eficácia do crizotinibe (um TKI de primeira geração direcionado aos tumores com alteração em ALK6), os inibidores de próxima geração, como alectinibe e brigatinibe, receberam aprovação para uso em pacientes CPNPC ALK-positivos que falharam anteriormente ao crizotinibe. As medicações também foram aprovadas na primeira linha de terapia aos pacientes virgens de tratamento8,9. 

Quanto às novas terapias direcionadas ao ALK, destaca-se o lorlatinibe, um inibidor de terceira geração, que apresenta atividade antitumoral comprovada em pacientes com CPNPC avançado ALK-positivo após falha de terapia sistêmica prévia. Mais recentemente, a medicação também foi aprovada na primeira linha de tratamento pelo FDA americano e Anvisa, de acordo com os dados do CROWN (NCT03052608), um estudo randomizado, multicêntrico, aberto e controlado, que demonstrou a superioridade do lorlatinibe versus crizotinibe para taxa de resposta objetiva (76% versus 58%) e para sobrevida livre de progressão (HR 0,28; IC 95% 0,19-0,41; p < 0,0001), em pacientes com CPNPC metastático ALK-positivo virgens de tratamento para doença avançada. Além disso, nos indivíduos com lesões mensuráveis em SNC, a taxa de resposta intracraniana foi de 82% e 23%, respectivamente. Os dados de sobrevida global ainda são imaturos2-5.  

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 20%) em pacientes recebendo lorlatinibe, incluindo anormalidades laboratoriais de Grau 3-4, foram edema, neuropatia periférica, ganho de peso, alterações cognitivas, fadiga, dispneia, artralgia, diarreia, alterações do humor, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e tosse5-7. 

Diante de tantos avanços, ainda restam dúvidas sobre a melhor abordagem aos pacientes cujos tumores desenvolvem resistência à terapia com inibidores de ALK, representando um grande desafio clínico e exigindo esforços para o desenvolvimento de novos tratamentos. 

Referências:  

1. Singh A, Chen H. Optimal Care for Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non–Small Cell Lung Cancer: A Review on the Role and Utility of ALK Inhibitors. Cancer management and research. 2020;12:6615. 
2. https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-lorlatinib-second-or-third-line-treatment-alk-positive-metastatic-nsclc  
3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lorlatinib-metastatic-alk-positive-nsclc  
4. https://oncologiabrasil.com.br/anvisa-aprova-lorlatinibe-para-pacientes-com-cpnpc-avancado-alk-positivo-em-1a-linha-de-tratamento/  
5. Shaw AT, et al. First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine. 2020 Nov 19;383(21):2018-29. 
6. Bula do medicamento Xalkori (crizotinibe) aprovado na ANVISA. 
7. Bula do medicamento Lorbrena (lorlatinibe) aprovado na ANVISA. 
8. Bula do medicamento Alecensa (alectinibe) aprovado na ANVISA. 
9. Bula do medicamento Evobrig (brigatinibe) aprovado na ANVISA. 

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