Combinações de nivolumabe no tratamento do carcinoma de células escamosas de esôfago avançado

O tratamento de primeira linha do carcinoma de células escamosas de esôfago avançado se baseia em quimioterapia, porém com resultados ainda não satisfatórios. O estudo clínico de fase 3, CheckMate 648 avaliou a combinação de nivolumabe e quimioterapia ou nivolumabe e ipilimumabe, neste cenário

Nivolumabe é um anticorpo monoclonal anti-PD-1, o qual inibe a supressão da resposta imune por parte da célula tumoral. Neste estudo, pacientes com câncer de esôfago inoperável foram submetidos a um tratamento combinado com nivolumabe e ipilimumabe, ou nivolumabe e quimioterapia, de modo a avaliar métricas de eficácia terapêutica e segurança em comparação com a terapia padrão hoje preconizada. 

CheckMate 648 é um estudo clínico de fase 3, randomizado, que recrutou pacientes com carcinoma escamoso de esôfago irressecável, inoperável e previamente não tratados. Os braços do estudo foram randomizados em 1:1:1, recebendo nivolumabe + ipilimumabe; nivolumabe + quimioterapia ou quimioterapia apenas, configurando grupo controle. Ademais, os pacientes foram estratificados conforme o status de positividade do PD-L1 (1% ou mais). 

970 pacientes com carcinoma escamoso de esôfago irressecável, inoperável e previamente não tratados foram randomizados. Os desfechos primários do estudo foram a sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Além disso, a incidência de eventos adversos de grau III e IV também foi avaliada. 

Após um seguimento mínimo de 13 meses, comparativamente com o grupo tradado com quimioterapia isolada, a sobrevida global mediana do grupo que recebeu nivolumabe com quimioterapia foi de 15.4 meses vs. 9.1 meses na população com status PD-L1 positivo (HR  0.54; IC 99,5% 0.37 a 0.80; P<0,001); e de 13.2 vs. 10.7 meses na população geral (HR 0.74; IC 99.1%, 0.58 a 0.96; P=0.002). A sobrevida global também foi significativamente maior no grupo que recebeu imunoterapia combinada de nivolumabe + ipilimumabe em comparação com quimioterapia isolada, sendo a mediana de 13.7 vs. 9.1 meses (HR, 0.64; IC 98.6% , 0.46 a 0.90; P=0.001) na população com status PD-L1 positivo, e na população geral a mediana de sobrevida global foi de 12.7 vs. 10.7 meses (HR 0.78; IC 98.2%, 0.62 a 0.98; P=0.01). 

A despeito da sobrevida livre de progressão, nos pacientes com status positivo de PD-L1, observou-se um benefício significativo grupo que recebeu nivolumabe e quimioterapia em comparação com quimioterapia isolada (HR 0.65; IC 98.5% 0.46 a 0.92; P=0.002), porém não houve benefício quando o grupo tratado com imunoterapia combinada foi comparado com o grupo de quimioterapia isolada. 

A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 foi de 47% no grupo do nivolumabe + quimioterapia, de 32% no grupo do nivolumabe + ipilimumabe e de 36% para o grupo controle, tratado com quimioterapia isolada. 

Percebe-se, pois, que a adição de nivolumabe a um regime de quimioterapia aumentou a sobrevida global e sobrevida livre de progressão significativamente, principalmente nos grupos com status de PD-L1 positivo. Ainda que a ocorrência de eventos adversos tenha aumentado, esse comportamento pode não implicar em uma redução da qualidade de vida dos pacientes, necessitando de estudos específicos que avaliem qualidade de vida e tolerância ao tratamento. Os resultados desse estudo da fase III melhoram a perspectiva do tratamento oncológico do câncer de esôfago avançado.  

Referências: Doki Y, et al., Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380. PMID: 35108470.