Comprimido bucal de fentanil para o tratamento da dor oncológica do tipo breakthrough

Estudos clínicos demonstraram que o comprimido bucal de fentanil (FBT) de administração oral transmucosal foi eficaz, bem tolerado, e garantiu analgesia rápida e pelo tempo adequado para tratamento da dor oncológica do tipo breakthrough (BTcP), em pacientes tolerantes a opioides com dor crônica relacionada ao câncer

A dor oncológica do tipo breakthrough [breakthrough cancer Pain (BTcP) – também conhecida como dor irruptiva oncológica ou episódica] – é uma exacerbação transitória da dor que ocorre em um contexto de dor persistente/crônica controlada, e é geralmente tratada com um opioide oral de curta ação, tomado conforme necessário durante um regime de opioide de esquema fixo. Esta abordagem de tratamento com opioides muitas vezes não atende as necessidades dos pacientes, sendo que nos episódios de BTcP, o pico da dor ocorre em cerca de 3 minutos, e o episódio como um todo tem uma duração média de aproximadamente 30 minutos. O início da analgesia com opioides de curta ação pode levar até de 30 a 60 minutos, tornando a analgesia atrasada em relação à maioria dos episódios de BTcP.  

O comprimido bucal de fentanil (FBT) de administração oral transmucosal, possui rápida farmacocinética – rápida absorção e mecanismo de ação, com tempo de meia vida curto. A administração por mucosa oral é de fácil acesso, mais permeável que a pele e com mais capilares sanguíneos, permitindo a entrega imediata para a circulação sanguínea sistêmica. Como o citrato de fentanila é uma molécula pequena e altamente lipofílica, ocorre uma rápida difusão deste medicamento através da barreira hematoencefálica, se difundindo para estruturas do Sistema Nervoso Central (SNC). 

Dois estudos clínicos pivotais, cruzados, duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo foram conduzidos, tendo incluído um total de 248 pacientes com câncer com dor episódica, que apresentavam em média 1-4 episódios de BTcP por dia durante a terapia opioide de manutenção. Durante a fase aberta inicial, foi realizada a titulação da dose efetiva de FBT. Os pacientes para os quais foi identificada dose efetiva participaram da fase duplo-cega do estudo. Pacientes com apneia do sono (não controlada) foram excluídos de ambos os estudos. A variável primária de eficácia foi a avaliação do paciente sobre a intensidade da dor, utilizando uma escala numérica de 11 pontos (0 = sem dor; 10 = pior dor). A intensidade da dor foi avaliada para cada episódio de dor, antes e em diversos momentos após a administração de FBT.  

No primeiro estudo o desfecho clínico primário avaliado foi a média da soma das diferenças no escore da intensidade da dor a partir da administração até 30 minutos (SPID30), enquanto que o segundo estudo avaliou a SPID em 60 minutos (SPID60). Em ambos os estudos o FBT apresentou uma melhora na intensidade da dor estatisticamente significativa em comparação com placebo (SPID30 – média ± EP: 3,0 ± 0,12 vs 1,8 ± 0,18; P<0,0001; SPID60 – média ± EP: 9,7 ± 0,63 vs 4,9 ± 0,50; P<0,0001; respectivamente). Além da intensidade da dor, o alívio da dor também foi registrado, apresentando melhora estatisticamente significativa de FBT em relação a placebo a partir de 10 minutos (0,815 vs 0,606, P<0,0001), permanecendo ao longo dos tempos. Os eventos adversos foram típicos de opioides, como náuseas, tonturas, fadiga, constipação e sonolência, a maioria sendo de severidade leve a moderada. 

Em outro estudo multicêntrico, a eficácia e a segurança de FBT foi comparada com morfina oral (MO). Pacientes com dor crônica relacionada ao câncer recebendo opioides em doses equivalentes ou superiores à 60 mg de morfina oral por dia para dor crônica (basal), estável e bem controlada, e apresentando ≤3 episódios de BTcP por dia foram incluídos no estudo. De forma cruzada e randomizada, os pacientes receberam FBT ou MO em doses proporcionais ao regime diário de opioides em quatro episódios consecutivos de BTcP. A intensidade da dor foi medida antes (T0), 15 (T15) e 30 minutos (T30) após a administração dos medicamentos avaliados. No total, 263 episódios de BTcP foram tratados e os resultados mostraram que houve uma diminuição da dor de ≥33% em um número maior de episódios tratados com FBT em comparação com MO após 15 e 30 minutos (76,5% vs. 32,8% e 89% vs. 54,9%, respectivamente). A diferença foi altamente significativa (P <0,0005). Diferenças semelhantes foram encontradas para a diminuição da intensidade da dor ≥50% após 15 e 30 minutos (52,3% vs. 11,4% e 75% vs. 45,8%, respectivamente). Assim, quando usado em doses proporcionais ao regime de opioides basal, FBT mostrou uma superioridade clara e foi bem tolerado quando comparado com MO durante os primeiros 30 minutos, que é o alvo aproximado para uma intervenção oportuna necessária para um medicamento para BTcP. 

Em conclusão, estes estudos demonstraram que FBT foi eficaz, bem tolerado e demonstrou início rápido de analgesia para o tratamento da BTcP em pacientes tolerantes a opioides com dor crônica relacionada ao câncer. É importante ressaltar que os opioides para o tratamento da dor oncológica fazem parte do rol de terapias de cobertura da Agência Nacional de Saúde Suplementar – ANS (artigo 54.4) – o que engloba o tratamento com comprimido bucal de fentanil transmucosal. Essa cobertura significa um ganho para muitos pacientes oncológicos que convivem com essa condição.  

Este medicamento está disponível para comercialização desde 28/10/2021.  

Referências: 

1. Portenoy RK, Taylor D, Messina J, Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain. 2006 Nov-Dec;22(9):805-11. doi: 10.1097/01.ajp.0000210932.27945.4a. PMID: 17057563. 
2. Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol. 2007 Jul-Aug;5(7):327-34. PMID: 17708123. 
3. Mercadante S, Adile C, Cuomo A, Aielli F, Cortegiani A, Casuccio A, Porzio G. Fentanyl Buccal Tablet vs. Oral Morphine in Doses Proportional to the Basal Opioid Regimen for the Management of Breakthrough Cancer Pain: A Randomized, Crossover, Comparison Study. J Pain Symptom Manage. 2015 Nov;50(5):579-86. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2015.05.016. Epub 2015 Aug 22. PMID: 26303188. 
4. Bula do medicamento FENTORA (citrato de fentanila) aprovado na ANVISA. 
5. Relatório de recomendações ANS: Opioides fortes (fentanila, oxicodona e buprenorfina) para o tratamento de dor crônica. Maio de 2021. http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2021/20210526_Relatorio_OpioidesFortes_DorCronica_CP_44.pdf

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