CPX-351 em combinação com venetoclax é tolerável em pacientes com leucemia mieloide aguda, segundo estudo

CPX-351 mais 7 dias de venetoclax é tolerável, com toxicidades aceitáveis em pacientes com LMA R/R e demonstrou atividade encorajadora, particularmente naqueles que não haviam recebido venetoclax anteriormente

Estudo – liderado pela equipe de Tapan M. Kadia, MD, do Departamento de Leucemia do MD Anderson Cancer Center (EUA) e apresentado no 62º Congresso Anual da ASH – investigou a segurança e a eficácia do venetoclax (Ven) combinado com CPX-351 em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante/refratária.

CPX-351 é uma formulação lipossomal de citarabina (araC) e daunorrubicina em uma razão molar fixa que está atualmente aprovada para o tratamento de pacientes com LMA relacionada à terapia ou LMA secundária (LMA-s) decorrente de síndrome mielodisplásica (SMD) prévia.

Pesquisas anteriores mostraram que o CPX-351 leva a taxas de resposta mais altas, melhor tolerabilidade e sobrevida em pacientes com LMA secundária quando comparado com 7 + 3. Além disso, a adição de venetoclax a agentes hipometilantes (HMAs) também leva a uma maior melhora na taxa de resposta e sobrevivência do que os agentes hometilantes isoladamente.

Foram inscritos 18 pacientes com idade média de 51 anos no estudo. No geral, 94% deles tiveram LMA recidivante/refratária e receberam em média duas terapias anteriores.

A dose de CPX-351 foi constante:  daunorrubicina 44 mg/m² + araC 100 mg/m² IV em D1, D3 e D5 de indução e daunorrubicina 29 mg/m² + araC 65 mg/m² IV em D1 e D3 durante a consolidação.

A dose inicial efetiva de Ven foi 300 mg (no nível de dose -1) em D2-21 para a coorte de segurança, composta por pacientes com LMA R/R. A interrupção de Ven após D14 era permitida se a medula óssea (MO) no D14 fosse hipocelular e sem evidência de leucemia. Os ajustes de dose de Ven foram feitos para inibidores moderados e fortes do CYP3A concomitantes.

Ao encontrar 3/6 pacientes com dose limitante do tratamento (DLT; citopenias > 43 dias), o nível de dose -2 foi explorado (Ven 300mg em D2-8) e expandido. Uma vez que a segurança foi confirmada, duas coortes de expansão foram abertas para confirmar a segurança e eficácia: Coorte A para pacientes com LMA R/R e Coorte B para aqueles com LMA recém-diagnosticada. Pacientes com função orgânica adequada, ECOG < 2, foram permitidos no estudo, assim como exposição prévia ao Ven.

A distribuição dos 18 pacientes ocorreu da seguinte maneira: 12 (67%) na coorte de introdução, cinco (28%) na Coorte A e um (6%) na coorte B. No geral, 17 (94%) tinham LMA R/R com uma média de duas terapias anteriores e um (6%) paciente com LMA secundária recém–diagnosticada tratada.

Nove (50%) pacientes tinham cariótipo adverso, incluindo 6 (33%) com cariótipo complexo e 6 (33%) com mutações TP53. Sete (41%) pacientes com LMA R/R receberam Ven. Houve um paciente com LMA recém-diagnosticada (tratamento com HMA + Ven e TCTH previamente para SMD) que atingiu uma resposta completa através de doença residual mínima (DRM) negativa. De 16 pacientes com LMA R/R avaliáveis para resposta, houve 1 (6%) RC, 5 (31%) RC com recuperação hematológica incompleta (RCi) e 1 (6%) estado morfológico livre de leucemia (MLFS) para uma TRO de 44%. A TRO foi de 60% (6/10) em pacientes sem exposição prévia ao Ven, em comparação com apenas 17% (1/6 avaliável) entre aqueles que receberam previamente Ven.

86% dos pacientes que responderam (6/7) receberam transplante de células do tronco hematopoiéticas (TCTH). A mediana da sobrevida global foi de 6,4 meses, com uma taxa aos 6 meses de 53%. Entre os respondedores, as medianas de SG e da sobrevida livre de recidiva (SLR) não foram alcançadas. As taxas de SG e de SLR em 6 meses foram ambas de 86%. As taxas de mortalidade em 4 e 8 semanas foram 11% e 22%, respectivamente.

Segundo os autores, o nível de dose inicial -1 estava acima da dose máxima tolerada da combinação. As toxicidades limitantes da dose foram neutropenia e trombocitopenia prolongadas. Os eventos adversos graves mais frequentes classificados de graus 3 e 4 foram infecção, náusea, pneumonia e mielossupressão.

CPX-351 mais 7 dias de venetoclax é tolerável, com toxicidades aceitáveis ​​em pacientes com LMA R/R e demonstrou atividade encorajadora, particularmente naqueles que não haviam recebido venetoclax anteriormente, concluíram os pesquisadores. Eles indicaram que o estudo continuará a envolver coortes de recaídas e da linha de frente. 

Referência: 

Kadia TM, et al. Phase II Study of CPX-351 Plus venetoclax in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML). Abstract 28. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020. 

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