Dados atualizados do estudo CARTITUDE-1 são apresentados no 62º Congresso Anual da ASH

Dr. Angelo Maiolino, Professor de Hematologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro e Coordenador de Hematologia do Américas Oncologia no Rio de Janeiro, destaca os interessantes dados atualizados da fase Ib e da fase inicial II do CARTITUDE-1 (NCT03548207) apresentados no 62º Congresso Anual da ASH.

O estudo está avaliando de maneira mais aprofundada o cilta-cel em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário (MMr) dos Estados Unidos. De acordo com o especialista, trabalhos envolvendo as terapias com CAR–T cell no tratamento do mieloma múltiplo são os mais esperados e agora os resultados começam a aparecer mais maduros.

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) é uma terapia CAR-T cell que atinge dois domínios do BCMA (antígeno de maturação de células B). Diferentemente dos outros que atingem somente um domínio, o cilta-cel tem dois anticorpos de domínio único de antígeno de maturação de células B, projetados para conferir avidez.

Os pacientes elegíveis (com idade ≥18 anos) foram diagnosticados com MM de acordo com os critérios do IMWG (International Myeloma Working Group), apresentavam doença mensurável, ECOG ≤1, exposição prévia a ≥3 regimes ou eram duplamente refratários a um inibidor de proteassoma e medicamento imunomodulador, e receberam um anticorpo anti-CD38. Após a aférese, a terapia em ponte foi permitida. Ciclofosfamida 300 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por dia foram usadas por 3 dias ​​para linfodepleção. Uma única infusão de cilta-cel em uma dose alvo de 0,75 × 106 (intervalo 0,5–1,0 × 106) CAR+ T cells viáveis​​/kg foi administrada 5 a 7 dias após o início da linfodepleção. O objetivo principal da fase 1b era caracterizar a segurança do cilta-cel e estabelecer a dose recomendada da fase 2.

O objetivo principal da fase 2, por sua vez, foi avaliar a eficácia do cilta-cel em 97 pacientes. A resposta foi avaliada por critérios IMWG e a doença residual mínima (DRM) por NGS (Next Generation Sequencing). Os eventos adversos (EAs) foram classificados usando CTCAE v5.0.

Noventa e sete pacientes com MMr receberam cilta-cel (29 na fase Ib; 68 na fase II). A duração média do acompanhamento foi de 8,8 meses. Os pacientes receberam uma média de 6 linhas de terapias prévias, em que 83,5% eram penta-expostos, 87,6% eram tri-refratários, 41,2% eram penta-refratários e 97,9% eram refratários à última linha de terapia.

O desfecho primário do estudo, ou seja, a taxa de resposta geral segundo o comitê de revisão independente foi de 94,8%. A taxa de resposta completa foi de 55,7%, resposta parcial muito boa de 32,0% e resposta parcial de 7,2%. Todos os pacientes alcançaram redução da proteína M. O tempo médio para a primeira resposta foi de 1,0 mês (80,4% ≤ 1,0 mês) e para a resposta completa (ou melhor) foi de 1,8 mês (74,1% ≤ 3,0 meses). As respostas se aprofundaram com o tempo. A duração média da resposta não foi atingida.

A avaliação da DRM mostrou que mais de 50% dos pacientes entraram em DRM negativa, o que representa um resultado sem precedentes em termos de intensidade de resposta para um subgrupo de pacientes muito refratários.

As taxas de sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em 6 meses foram de 87,4% e 93,8%, respectivamente. As medianas de SLP e SG não foram atingidas.

Em termos de segurança, dez mortes ocorreram durante o estudo: 8 devido a eventos adversos (EAs) (relacionados e não relacionados; SLC/linfo-histiocitose hemofagocítica, neurotoxicidade, insuficiência respiratória, sepse, choque séptico, pneumonia, abscesso pulmonar e leucemia mieloide aguda [n = 1 cada]); e 2 secundários à progressão de doença.

EAs relatados em > 70% dos pacientes foram SLC (94,8%; grau 3 ou 4: 4,1%), neutropenia (90,7%; grau 3 ou 4: 90,7%), anemia (81,4%; grau 3 ou 4: 68,0%) e trombocitopenia (79,4%; grau 3 ou 4: 59,8%). O tempo médio para o início do SLC foi de 7,0 dias e a duração mediana foi de 4,0 dias (excluindo n = 1 com 97 dias). A neurotoxicidade relacionada ao CAR-T cells foi relatada em 20,6% dos indivíduos (grau 3 ou 4: 10,3%), sendo que a maioria se recuperou.

Em resumo, Dr. Maiolino comenta que existem vários construtos de CAR T e os dados preliminares de fase Ib/II do CARTITUDE-1 indicam que uma única infusão de baixa dose de cilta-cel (com característica de duplo domínio) apresenta taxas de respostas precoces, profundas e duráveis ​​com toxicidades bem manejáveis em pacientes com MM intensamente pré-tratados. 

Referência: 

Madduri D, et al. CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract 177. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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