Desenvolvimento e validação de um biomarcador preditivo em câncer de mama precoce em terapia palbociclibe + terapia endócrina

Utilizando ensaios clínicos anteriores (PENELOP-B e PALLAS) em pacientes com câncer de mama precoce, foi desenvolvido e validado um biomarcador que conseguiu selecionar um grupo de pacientes e prever uma melhor resposta com o uso de palbociclibe+ terapia endócrina 

Ensaios clínicos anteriores PENELOPE-B (NCT01864746) e PALLAS (NCT02513394), ambos de fase III, realizaram a comparação do uso de palbociclibe adjuvante (PAL) combinado a terapia endócrina (TE) versus um grupo tratado apenas com terapia endócrina em pacientes com câncer de mama precoce (CMP) receptor hormonal 2-negativo (HER2-). Nestes estudos não foram apresentados resultados positivos em relação ao desfecho primário e a melhora da sobrevida livre de doença invasiva (SLDI). Portanto, com o objetivo de identificar pacientes que podem se beneficiar da terapia de PAL + TE em CMP, o presente estudo visou encontrar biomarcadores capazes de identificar resposta a terapia. 

Foram utilizados tecido tumoral e realizado a análise das expressões genéticas, que incluiu 2549 genes utilizando o HTG Edgeseq Oncology Biomarker Panel. Com base em 91 genes do painel HTG, os subtipos moleculares intrínsecos foram calculados usando Absolute Intrinsic Molecular Subtyping (AIMS). Os potenciais biomarcadores foram estabelecidos no grupo PENELOPE-B (n=906 tecidos ressecados) usando um grupo de desenvolvimento com uma abordagem baseada nos resultados de SLDI, foi utilizado um método de seleção que maximizou as estatísticas logrank para estimular um cutoff padrão baseado na pontuação Z. Para a validação independente foram utilizados os dados do estudo PALLAS (n=2085, dados de tecido ressecado e HTG). Foram avaliados então a interação entre o tratamento e status do biomarcador.  

O baseline das características dos pacientes foram similares, sem diferenças na SLDi entre os dados de intenção de tratar e os dados de biomarcadores de ambos os ensaios. O subtipo luminal A foi o mais frequente, com 73% (PENELOPE-B [n=663] e PALLAS [n=1516]), e o subtipo luminal B ocorreu em 7,1% (PENELOPE-B [n=64]) e 8,3 % (PALLAS [n=172]).  Os subtipos AIMS tiveram semelhantes padrões prognóstico de SLDi entre o PENELOPE-B e PALLAS. A validação definida pelo cutoff com o grupo PENELOPE-B demonstrou um benefício com o uso de PAL + TE (n=364 [94 eventos] HR [95% IC], 0,63 [0,42, 0,95]; p=0,025). A validação independente do subgrupo PALLAS usando o cutoff pré-definido confirmou o benefício ao tratamento PAL +TE (n=916 [70 eventos]; 0,55 [0,34-0,90]; p=0,015) e nos demais pacientes (p=0,0025). Após o ajuste dos fatores da randomização no grupo PALLAS os efeitos de tratamento permaneceram significativos (0,55 [0,34-0,89]; p=0,015). 

Os resultados do estudo demostraram um biomarcador que identificou pacientes com CMP que se beneficiam do uso de PAL + TE. Esse estudo foi definido a partir do grupo PENELOPE-B e validado independente em análises retrospectivas definida prospectivamente em pacientes selecionados do estudo PALLAS. De forma que esse biomarcador pode ser usado em estudos futuros de ensaios clínicos em pacientes com câncer de mama precoce HER2-positivo.​Clique ou toque aqui para inserir o texto.​ 

Referências:  

1. Sibylle Loibl et al. Development and Validation of a Composite Biomarker Predictive of Palbociclib + Endocrine Treatment Benefit in Early Breast Cancer: PENELOPE-B and PALLAS Trials. 
2. Sibylle Loibl, et al. Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer—The Penelope-B Trial. Journal of Clinical Oncology 2021 39:14, 1518-1530 
3. Mayer, E. L, et al. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. The Lancet Oncology, 22(2), 212–222. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30642-2​