Dinâmica de modificação da dose de ponatinibe em pacientes com LMC em fase crônica

Com base nos dados de dois estudos clínicos de fase 2, PACE e OPTIC, que avaliaram a segurança e eficácia do ponatinibe no tratamento de pacientes com LMC em fase crônica resistentes/intolerantes a outros TKIs, este trabalho avaliou qual seria o esquema de dose mais indicado e tolerado pelos pacientes participantes destes dois estudos

Ponatinibe é um inibidor de tirosina quinase (TKI) de 3ª geração que proporciona resposta clínica robusta aos pacientes que apresentam ou não mutações BCR-ABL1. Em um estudo de fase 1, o ponatinibe mostrou atividade antileucêmica substancial em pacientes com doença positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph) que apresentaram resistência ou efeitos colaterais inaceitáveis de tratamento anterior com TKIs, a partir deste resultado, novos estudos de fase 2 foram desenhados para melhor avaliar a eficácia e segurança do ponatinibe.  

No estudo pivotal de fase 2 PACE (Ponatinib Ph+ ALL e CML Evaluation) (NCT01207440), pacientes com LMC em fase crônica resistentes/intolerantes a outros TKIs demonstraram respostas profundas e duradouras ao ponatinibe (45 mg uma vez ao dia). O estudo de fase 2 OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML) (NCT02467270) avaliou prospectivamente uma estratégia de redução de dose baseada em resposta na tentativa de otimizar o esquema de dose de ponatinibe em pacientes com LMC em fase crônica resistentes a TKI contra BCR::ABL1 de segunda geração ou com uma mutação T315I. Tendo esse contexto em vista e sabendo que as estratégias de dosagem exclusivas nos ensaios PACE e OPTIC oferecem a oportunidade de avaliar de perto a dose e o esquema de ponatinibe, este estudo realizou uma análise aprofundada da dinâmica de dosagem entre os dois ensaios e comparou os resultados de eficácia e segurança. 

Para isso, adultos com LMC em fase crônica resistentes/intolerantes dos ensaios PACE e OPTIC foram inscritos. No PACE, os pacientes receberam uma dose inicial de ponatinibe 45 mg uma vez ao dia, no OPTIC, os pacientes foram aleatoriamente designados (1:1:1) para uma dose oral inicial de ponatinibe 45 mg, 30 mg ou 15 mg uma vez ao dia. No PACE, as reduções de dose proativas foram obrigatórias em aproximadamente 2 anos a partir do início do primeiro paciente (em 2013), pois os eventos arteriais oclusivos (EAOs) surgiram como eventos adversos (EAs) notáveis. 

O estudo OPTIC foi projetado para incorporar uma estratégia de redução de dose baseada em resposta obrigatória; pacientes nas coortes de 45 mg e 30 mg em OPTIC que atingiram ≤1% BCR::ABL1IS tiveram sua dose reduzida para 15 mg uma vez ao dia. Além disso, as doses também foram reduzidas para gerenciar EAs. 

Sendo assim, a análise apresentada neste estudo inclui dados de pacientes com LMC em fase crônica do estudo PACE e da coorte de dose inicial de 45 mg do estudo OPTIC. Os resultados de eficácia incluem pacientes que atingiram ≤1% BCR::ABL1IS, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Os resultados de segurança incluem eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) e taxas de EAO emergentes do tratamento (ET-EAO). 

Ao todo, 364 pacientes com LMC em fase crônica tinham ≥1 linha anterior de tratamento com TKI de segunda geração ou tinham uma mutação T315I e receberam uma dose inicial de ponatinibe 45 mg (PACE, n=270; OPTIC, n=94). As porcentagens de pacientes que receberam ≥2 ou ≥3 TKIs anteriores foram 93% e 60% no PACE e 99% e 53% no OPTIC, respectivamente. As porcentagens de pacientes com distúrbios vasculares foram de 44% no PACE e 32% no OPTIC. 

O seguimento mediano foi de 57 meses (PACE) e 32 meses (OPTIC). A taxa de resposta de ≤1% BCR::ABL1IS em 24 meses foi de 52% no PACE e 56% no OPTIC. A SLP de 2 anos foi de 68% no PACE e 80% no OPTIC, e a SG de 2 anos foi de 86% no PACE e 91% no OPTIC. O tempo mediano para atingir a resposta de ≤1% BCR::ABL1IS foi de 5,6 meses no PACE e 6 meses no OPTIC. A duração mediana da resposta não foi alcançada em nenhum dos ensaios.  

O tempo mediano para redução da dose devido a EAs foi de 2,85 meses em PACE e 3,64 meses em OPTIC e as reduções de dose devido a EAs ocorreram em 82% dos pacientes no PACE e 46% no OPTIC. O tempo mediano em terapia foi de 12,6 meses no PACE e 19,5 meses no OPTIC. Por 100 pacientes-ano, os ET-EAOs ajustados à exposição foram de 15,8 eventos no tempo de 0 a <1 ano no PACE e 7,6 eventos no tempo de 0 a <1 ano no OPTIC. 

Como conclusão, este estudo mostrou que a estratégia de redução de dose baseada em resposta do estudo OPTIC teve como consequência resultados de eficácia comparáveis ​​ou melhores, menos reduções de dose relacionadas a EAs, menos ET-EAOs ajustados à exposição e maior tempo mediano em terapia em comparação com PACE. Desta forma, esses resultados demonstram o benefício do regime de dosagem baseado em resposta utilizado no estudo OPTIC. 

Referência:  

Jane Apperley et al. DOSE MODIFICATION DYNAMICS OF PONATINIB IN PATIENTS WITH CHRONIC-PHASE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CP-CML) FROM THE PACE AND OPTIC TRIALS. EHA Library. Apperley J. 06/10/22; 357569; P707.