Disfunção hepática tem impacto negativo na resposta a imunoterapias com inibidores de checkpoint em carcinoma hepatocelular avançado

Resultados de meta-análise indicam que pacientes com carcinoma hepatocelular classificados como Child-Pugh B têm pior taxa de resposta e sobrevida global quando submetidos à imunoterapias quando comparados aos Child-Pugh A 

O prognóstico de HCC e a resposta à terapia sistêmica é influenciado pelo grau de disfunção hepática apresentado pelos pacientes; e dentre as formas de avaliação da disfunção em doenças hepáticas, a escala de Child-Pugh é frequentemente utilizada. Essa escala combina fatores clínicos (presença de encefalopatia e ascite) e laboratoriais (níveis séricos de bilirrubinas, albumina e tempo de protrombina) para gerar uma pontuação que varia de 5 a 15, classificando pacientes em graus crescentes de gravidade de disfunção hepática: A (5-6), B (7-9) e C (10-15).  

Estudos demonstram que a sobrevida global de pacientes em tratamento com sorafenibe é significativamente menor entre pacientes com grau B de Child-Pugh quando comparados a pacientes com grau A. O tratamento com Nivolumabe demonstra-se mais tolerável entre pacientes com grau B; entretanto, análises da coorte 5 do estudo CheckMate 040, que avaliou o tratamento com nivolumabe em 49 pacientes Child-Pugh B, demonstraram menor sobrevida nesse grupo que em pacientes Child-Pugh A. Apesar desses resultados, a ampla maioria dos pacientes de HCC participando de ensaios clínicos com ICI são Child-Pugh A, impedindo conclusões precisas sobre os efeitos da imunoterapia em pacientes Child-Pugh B, embora na prática clínica esses pacientes frequentemente recebam ICIs. 

Dessa forma, uma revisão sistemática com meta-análise publicada recentemente na revista JAMA Oncology compara a eficácia e a segurança de imunoterapias com inibidores de checkpoints imunológicos entre pacientes de HCC Child-Pugh A e Child-Pugh B. O estudo incluiu um total de 699 pacientes Child-Pugh B e 2114 pacientes Child-Pugh A provenientes de 22 estudos, entre 19 estudos retrospectivos e 3 prospectivos. Em relação ao regime imunoterapêutico, 6 estudos avaliaram o uso de nivolumabe, 4 avaliaram a combinação de nivolumabe e ipilimumabe, 1 avaliou o uso de camrelizumabe, 1 avaliou o uso de pembrolizumabe isolado, 5 avaliaram o uso atezolizumabe e 5 estudos não detalharam os ICIs utilizados. Os desfechos primários analisados na meta-análise foram a taxa de resposta objetiva e sobrevida global, enquanto a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento foi utilizada como medida de segurança.  

A taxa de resposta global entre pacientes Child-Pugh B foi 14% (IC95%: 11-17%) e a taxa de controle da doença foi 46% (IC95%: 36-56%), e essas taxas foram significativamente menores que aquelas observadas em pacientes Child-Pugh A, resultando em uma razão de chances (odds ratio, OR) de 0,59 (IC95%: 0,43 – 0,81; P< 0,001) para a taxa de resposta global e de 0,64 (IC95%: 0,50 – 0,81; P < 0,001) para a taxa de controle da doença. Essas diferenças se mantiveram significativas em análises de subgrupo com pacientes que receberam ICI como monoterapia, enquanto para pacientes recebendo combinações de ICIs com terapias alvo, não houve diferença na taxa de resposta global, enquanto a taxa de controle da doença foi significativamente menor em pacientes Child-Pugh B. 

Já a sobrevida global mediana entre pacientes Child-Pugh B foi de 5,49 meses (IC95%: 3,57 – 7,42) e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 2,68 meses (IC95%: 1,85 – 3,52) e essas também foram significativamente menores que aquelas observadas entre pacientes Child-Pugh A, como demonstrado pela razão de riscos (RR) de 2,72 (IC95%: 2,34 – 3,16; P < 0,001) para sobrevida global e de 1,69 (IC95%: 1,41 – 2,03; P < 0,001) para sobrevida livre de progressão. Em modelo multivariado, a diferença na sobrevida global manteve-se significativamente menor em paciente Child-Pugh B (RR: 2,33; IC95%: 1,81 – 2,99; P < 0,001). Não houve diferenças em quaisquer dos parâmetros analisados entre pacientes com pontuação 7 e pacientes com pontuação 8/9. 

A incidência de quaisquer eventos adversos relacionados ao tratamento (trAEs) entre pacientes Child-Pugh B foi 40% (IC95%: 34-47%), enquanto trAEs de grau 3 ou mais ocorreram em 12% (IC95%: 6-23%) dos pacientes. Já a incidência de quaisquer eventos adversos imunomediados (irAEs) nesses pacientes foi 31% (IC95%: 19-46%) e irAEs de grau 3 ou mais foram observados em 7% (IC95%: 4-13%) dos pacientes. Não houve diferenças na incidência de trAEs em comparação com pacientes Child-Pugh A; no entanto, a incidência de irAEs foi menor em pacientes Child-Pugh B (OR: 0,49; IC95%: 0,32-0,73; P < 0,001). Apesar da diferença significativa, os autores recomendam cautela na interpretação desses dados, uma vez que a menor incidência de irAEs nesse grupo pode ser uma consequência da menor exposição temporal desses pacientes aos ICIs; já que, diante da menor resposta nesse grupo, os pacientes experimentam progressão e interrupção do tratamento mais precocemente. 

Em conclusão, o estudo destaca que uma parcela considerável de pacientes com HCC avançado classificados como Child-Pugh B são capazes de responder ou controlar a doença quando tratados com ICIs, embora a resposta nesses pacientes seja pior que aquela observada entre pacientes Child-Pugh A. Dessa forma, os resultados sugerem que a disfunção hepática impacta negativamente na resposta de pacientes com HCC a ICIs e indica que o estudo da função hepática é um importante preditor de resposta nesse contexto. Os autores sugerem, ainda, que estudos clínicos avaliando as respostas em pacientes Child-Pugh B são necessários para confirmar a efetividade das ICIs nessa população. 

Referência: Xie et al. Immune Checkpoint Inhibitors for Child-Pugh Class B Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA oncology, 2023. Doi: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.3284.