Dostarlimabe monodroga demonstra resposta completa local em tumores de reto, sem necessidade de quimio ou radioterapia concomitante

O câncer retal com deficiência em enzimas de reparo (dMMRP) é excepcionalmente sensível ao bloqueio de PD-1 em monoterapia. Este trabalho mostrou que um grupo de pacientes obteve resposta clínica completa após tratamento com dostarlimabe

A deficiência de reparo de incompatibilidade (MMR) pode ser devida a mutações germinativas em genes de reparo de incompatibilidade de DNA (MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2) ou silenciamento epigenético somático de MLH1, que resulta em sequências de DNA repetitivas não reparadas. Essas sequências alteradas aumentam o risco de diversos tumores. Além disso, a deficiência de enzimas de reparo do DNA do DNA é uma característica da síndrome de Lynch, e foi observada em até 15% dos tumores colorretais esporádicos, mas também é prevalente em outros tipos de tumores. Sabe-se que este subconjunto de tumores colorretais é responsivo ao bloqueio de PD-1 no cenário metastático. 

Novas alternativas terapêuticas para o tratamento do câncer retal localmente avançado são necessárias, já que a quimioterapia e radioterapia neoadjuvantes seguidas de ressecção cirúrgica do reto são o tratamento padrão atualmente disponível. Sabendo que um subconjunto de pacientes com câncer retal há deficiência no reparo de incompatibilidade, o objetivo deste estudo apresentado na Reunião Anual da ASCO de 2022 foi avaliar a utilização do dostarlimabe, um anticorpo monoclonal anti PD-1, no tratamento do adenocarcinoma retal de estágio II e III com dMMR.  

Para isso, foi conduzido um estudo prospectivo de fase II (NCT04165772) no qual o agente único dostarlimabe foi administrado a cada 3 semanas por 6 meses em pacientes com adenocarcinoma retal de estágio II e III com dMMR seguido de quimiorradiação padrão e cirurgia. Os pacientes que obtiveram uma resposta clínica completa foram elegíveis para omissão de quimiorradiação e cirurgia. 

Doze pacientes iniciaram o tratamento e têm pelo menos 6 meses de acompanhamento. Todos os 12 (100%, IC 95%: 74%-100%) obtiveram uma resposta clínica completa sem evidência de tumor na ressonância magnética, FDG-PET, visualização endoscópica, exame de toque retal ou biópsia. Com esses resultados, o desfecho co-primário do estudo foi alcançado. Até o momento, nenhum paciente necessitou de quimiorradiação ou cirurgia, e nenhum caso de progressão ou recorrência foi observado durante o acompanhamento (intervalo de 6 a 25 meses). Também não foram observados eventos adversos graves > grau 3. 

O câncer retal localmente avançado deficiente em reparo de incompatibilidade é excepcionalmente sensível ao bloqueio de PD-1 em monoterapia. Entretanto, ainda é necessário um acompanhamento mais longo para avaliar a duração da resposta.  

Referências: 

1. Andrea Cercek et al., Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3271-3279. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3728. 
2. Andrea Cercek, et. al. Single agent PD-1 blockade as curative-intent treatment in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA5). DOI 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA5