Durvalumabe neoadjuvante isolado ou em combinação com novos agentes no tratamento do CPNPC

Estudo de fase 2 NeoCOAST corrobora um potencial benefício do uso de novos anticorpos monoclonais e oligonucleotídeos, em combinação com imunoterapia, no tratamento pré-operatório de pacientes portadores de CPNPC ressecáveis

O tratamento neoadjuvante com imunoterapia, sobretudo com drogas anti-PD-(L)1 tem se mostrado como uma realidade próxima para pacientes com câncer pulmão de células não-pequenas (CPNPC). Os resultados do CheckMate816, já publicado de forma concomitante a apresentação na AACR, trazem bastante empolgação sobre a perspectiva da combinação de quimioterapia com imunoterapia em pacientes com doença ressecável. No entanto, ainda há muito para ser entendido neste cenário, incluindo combinações de drogas e esquemas livres de quimioterapia.

Neste caminho, o estudo NeoCOAST, apresentado no congresso da AACR nesta segunda-feira, 11 de abril de 2022, trouxe não uma ideia definitiva, mas perspectivas sobre como o caminho seguirá nos próximos anos. Trata-se de um estudo de fase 2, randomizado, que avaliou o uso do anticorpo monoclonal (AM) durvalumabe (D) isoladamente ou em combinação com outros novos agentes (o AM anti-CD73 oleclumabe (O), o AM anti-NKG2A monalizumabe (M), ou o oligonucleotídeo anti-STAT3 danvatirsen (DA)) no cenário neoadjuvante.

Pacientes portadores de CPNPC que não tinham recebido tratamento prévio, que apresentavam doença ressecável em estadios clínico I (>2 cm) a IIIA e que tinham bom performance status (ECOG PS 0-1) eram randomizados na proporção de 1:1:1:1 e estratificados de acordo com o envolvimento linfonodal para receber D 1500 mg a cada 04 semanas de forma isolada ou combinado com O 3000 mg a cada duas semanas, M 750 mg a cada duas semanas ou DA 200 mg semanal, por um ciclo de 28 dias, seguido de cirurgia. Da em monoterapia também era administrado nos dias 1, 3 e 5 na semana prévia ao tratamento combinado.

O desfecho primário do estudo era resposta patológica maior (RPM), que consistia na presença de até o máximo de 10% de células tumorais residuais viáveis no sítio tumoral e em sítios linfonodais na análise patológica do espécime cirúrgico. Desfechos secundários incluíam resposta patológica completa (RPC), segurança e tolerabilidade do tratamento, factibilidade da cirurgia, farmacocinética (PK) e imunogenicidade. Desfechos exploratórios incluíam marcadores tumorais e de microbioma, além de assinatura de mRNA circulante.

No total, 84 pacientes foram randomizados e 83 receberam tratamento, alocados da seguinte forma: D (n=26), D+O (n=21), D+M (n=20) e D+DA (n=16). RPM ocorreu em 11,1% (IC 95% 2,4 – 29,2), 19.0% (IC 95% 5,4 – 41,9), 30,0% (IC 95% 11,9 – 54,3) e 31,3% (IC 95% 11,0 – 58,7%) respectivamente. Dentre todos os braços, RPM foi mais frequentes em pacientes com expressão tumoral de PD-L1 ≥1% quando comparados aos com expressão <1%. RPC foi identificada em 3,7% (IC 95% 0,1 – 19,0), 9,5% (IC 95% 1,2 – 30,4), 10,0% (IC 95% 1,2 – 31,7%) e 12,5% (IC 95% 1,6 - 38,3), respectivamente. Com o uso de D, a expressão de CD73 foi correlacionada com uma maior porcentagem de células tumorais viáveis na ocasião da cirurgia. No entanto, para a combinação de D+O, alta expressão de CD73 (≥10% de marcação das células tumorais) foi associada a uma redução das células tumorais viáveis.A taxa de efeitos adversos relacionados ao tratamento foi de 34,6% com D, 57,1% com D+O, 50,0% com D+M e 43,8% com D+DA (Grau ≥3 em 0%, 4,8%, 0% e 6,3%, respectivamente). A maioria dos pacientes (76/83; 91,6%) completou a cirurgia sem atrasos significantes. Dos 07 pacientes que não foram operados, 5 tiveram progressão de doença para estadio clínico IV.Análise de transcriptoma de amostras de sangue pré-tratamento e pós-tratamento demonstraram uma supraregulação de genes envolvidos na ativação das células B e apresentação de antígenos em pacientes que tiveram RPM no braço de D+O. Por outro lado, genes associados a ativação de células T regulatórias estavam suprareguladas em pacientes com RPM no braço D+M arm.Como conclusão, apesar de não apresentar uma mudança relevante na prática clínica, o tratamento com um ciclo de D + O, M ou DA incrementou a taxa de RPM e RPC em comparação com D isoladamente no tratamento neoadjuvante de CPNPC, sem novos sinais de segurança alarmantes com o uso dessas combinações. Esses achados corroboram a continuação de estudos avaliando novos agentes nesse cenário.Referências:

Tina Cascone et al., CT011 – NeoCOAST: open-label, randomized, phase 2, multidrug platform study of neoadjuvant durvalumab alone or combined with novel agents in patients (pts) with resectable, early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20153