Eficácia e segurança da associação de ibrutinibe + venetoclax em pacientes com leucemia linfocítica crônica / linfoma linfocítico

A combinação conferiu altas taxas de doença residual mínima indetectável no tratamento de primeira linha, além de apresentar um favorável perfil de toxicidade

Ibrutinibe (Ibr) é o único inibidor da tirosina-quinase de Bruton, administrado por via oral uma vez ao dia, que apresentou ganho de sobrevida global em dois estudos randomizados de fase 3. Estudos pré-clínicos demonstraram que a combinação de Ibr com venetoclax (Ven) pode apresentar sinergismo em atividade antitumoral. No EHA Virtual Congress 2021, foram apresentados os resultados de eficácia e de segurança da combinação Ibr + Ven no estudo multicêntrico de fase II CAPTIVATE (PCYC-1142).

Pacientes com menos de 70 anos, com diagnóstico prévio de leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico (LLC/LL) sem tratamentos anteriores e com indicação de iniciar terapia receberam três ciclos de Ibr isoladamente, seguidos da associação de Ibr (420mg/dia) + Ven (esquema diário em rampa até atingir 400mg/dia) por 12 ciclos. Os desfechos primários do estudo foram a taxa de doença residual mínima indetectável (iDRM), resposta clínica, risco de síndrome de lise tumoral (SLT) e eventos adversos.

Dos 164 pacientes incluídos no estudo, a mediana de idade foi de 58 anos; 16% apresentaram del(17p); 20% del(17p) ou mutação em TP53; 16% del(11q); 19% com cariótipo complexo; 59% com ausência de mutação em IGHV e 32% com ≥ 5 linfonodos acometidos. No total, 90% dos pacientes completaram os ciclos de tratamento. A iDRM, como melhor DRM, foi atingida em 75% dos casos (123/163) em sangue periférico (sp) e 72% em medula óssea (mo) (111/155), obtendo concordância de 90%. No sangue periférico, a iDRM aumentou com o segmento. Em toda a população tratada (N=164), a iDRM alcançada foi de 75% (sp) e de 68% (mo). A altas taxas de iDRM em mo não tiveram relação com características clínicas ou genômicas. Com segmento mediano próximo a 15 meses, a taxa de resposta total foi de 97%, com 51% de resposta completa, e 98% dos pacientes sem progressão de doença. Após três ciclos de Ibr isolado, 90% dos pacientes com alto risco de SLT tiverem essa estratificação reduzida para risco médio/baixo. A despeito de 3 pacientes evoluírem com SLT laboratorial, nenhum caso de SLT clínica foi reportado. A maioria dos eventos adversos foram de graus 1/2. Já os eventos de graus 3/4 mais comuns foram representados por neutropenia (35%), hipertensão (7%), trombocitopenia (5%) e diarreia (5%). Não houve evento fatal relacionado ao tratamento e a descontinuação por toxicidade foi infrequente (5%).

A combinação de Ibr+Ven, por via oral uma vez ao dia, conferiu altas taxas de iDRM como tratamento de primeira linha de pacientes com LLC/LL. O uso de Ibr inicialmente de forma isolada por três ciclos reduziu o risco de SLT associado ao Ven. O perfil de segurança da combinação foi favorável e com baixas taxas de descontinuação por toxicidade.

Referências:

1. Burger JA, et al. N Engl J Med 2015; 373:2425-2437.
2. Shanafelt TD, et al. N Engl J Med 2019; 381:432-443.