Eficácia e segurança do brigatinibe no tratamento de CPNPC AKL+ após o tratamento com alectinibe

Análise integrada dos estudos de fase II ALTA-2 e J-ALTA demonstrou que o tratamento com brigatinibe atingiu eficácia clinicamente significativa em pacientes com CPNPC ALK+ avançado ou metastático e que tiveram progressão da doença após tratamento com alectinibe

Aproximadamente 3-5% dos pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) apresentam rearranjos no gene ALK, responsável pela expressão de um receptor de tirosina quinase da superfamília de insulina e que está envolvido principalmente no desenvolvimento e diferenciação neuronal durante a embriogênese e é expresso em baixos níveis na idade adulta. Tumores de CPNPC com rearranjo de ALK (ALK+) são tipicamente adenocarcinomas e são mais comuns entre pacientes mais jovens e fumantes leves do que aqueles com ALK de tipo selvagem. O alectinibe, um TKI-ALK, é a opção de tratamento padrão para pacientes com CPNPC ALK+. No entanto, a maioria dos pacientes eventualmente apresenta progressão da doença com alectinibe. 

A terapia subsequente com inibidores de ALK é benéfica nesses pacientes, entretanto, poucos estudos avaliaram a utilização subsequente de inibidores de ALK em pacientes com CPNPC após progressão com alectinibe. Com objetivo de avaliar essa questão, dois estudos de fase II estão avaliando o tratamento com brigatinibe, um TKI-ALK de segunda geração, em pacientes com CPNPC AKL+ com progressão da doença após o tratamento de primeira linha com alectinibe. O estudo ALTA-2 (NCT03535740) é um estudo aberto, de braço único, multicêntrico, internacional de fase II projetado para avaliar a eficácia e segurança do brigatinibe em pacientes com CPNPC ALK+ localmente avançado ou metastático cuja doença progrediu em terapia com alectinibe ou ceritinibe. Já o estudo J-ALTA (NCT03410108) tem o mesmo objetivo, mas com foco em pacientes japoneses com CPNPC ALK+ que progrediram com a doença após uso de alectinibe. Pacientes que tiveram tratamento anterior com crizotinibe e metástases cerebrais estáveis ​​ou assintomáticas foram permitidos em ambos os estudos. 

Durante a Conferência Mundial de Câncer de Pulmão 2022 (WCLC 2022), Sai-Hong Ignatius Ou e colaboradores apresentaram os resultados integrados de eficácia e segurança dos estudos ALTA-2 e J-ALTA. Ambos os estudos tiveram o mesmo esquema de tratamento, os participantes receberam 90 mg de brigatinibe via oral no período inicial por 7 dias, seguido de 180 mg de brigatinibe à mesma hora todos os dias durante todo o estudo.  

O desfecho primário no ALTA-2 e na coorte principal do J-ALTA foi a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR). Os desfechos secundários incluíram duração da resposta (DOR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança. Dados integrados de eficácia e segurança para pacientes da coorte principal de ALTA-2 e J-ALTA que progrediram com alectinibe também foram apresentados. 

Havia 133 pacientes na análise (ALTA-2 pós-alectinibe, n=86; coorte principal J-ALTA, n=47). O acompanhamento mediano para a população integrada foi de 11,1 meses (data de corte: ALTA-2, 30 de setembro de 2020; J-ALTA, 22 de janeiro de 2020), com tratamento em andamento de 34 (25,6%) pacientes. A maioria (79,7%) dos pacientes tinha idade <65 anos, 49,6% tinham metástases cerebrais basais e 98,5% tinham doença em estágio IV no início do estudo. A maioria dos pacientes (57,9%) recebeu alectinibe como único inibidor de ALK anterior, 42,1% receberam crizotinibe e alectinibe e 30,8% receberam quimioterapia prévia para doença metastática; 18,0% receberam todas as 3 terapias. 

A maioria (72,2%) dos pacientes obteve respostas completas (CR) ou respostas parciais (PR) ao tratamento prévio com alectinibe. Com o tratamento com brigatinibe, a ORR confirmada foi de 30,8% (IC95% 23,1 ‒ 39,4), com 1 resposta completa (RC) e 40 respostas parciais (RP), e a DOR mediana foi de 9,2 meses (IC95% 5,5 ‒ não estimável); a SLP mediana foi de 5,2 meses (IC95% 3,7 ‒ 7,3) por BIRC, e SG mediana não foi alcançado a partir desta análise. Em pacientes com metástases cerebrais no baseline, a ORR intracraniana confirmada por BIRC foi de 13,6% (IC95% 6,4 ‒ 24,3), com 6 RC e 3 RP. 

Eventos adversos (EAs) emergentes do tratamento de grau ≥ 3 foram relatados em 66,2% dos pacientes; os mais comuns foram aumento da creatina fosfoquinase no sangue (11,3%), hipertensão (10,5%), aumento da lipase (7,5%) e pneumonia (5,3%). Qualquer grau de doença pulmonar intersticial/pneumonite foi relatado em 8 (6,0%) dos pacientes, 2 (1,5%) com início precoce. Descontinuações devido à EAs ocorreram em 12% dos pacientes.  

Os autores concluíram que o tratamento com brigatinibe demonstrou eficácia clinicamente significativa nesta análise integrada dos estudos ALTA-2 e J-ALTA com pacientes com CPNPC ALK+ avançado ou metastático que progrediram após tratamento com alectinibe. Os resultados de segurança foram consistentes com o perfil conhecido para brigatinibe, sem novos achados de segurança observados. 

Referências: 

1 –  MA13.03 – Makoto Nishio, Tatsuya Yoshida, Toru Kumagai, Myung-Ju Ahn, Tony S. Mok, Kentarou Kudou, Takayuki Asato, Hui Yang, Pinkuang Zhang, Nobuyuki Yamamoto, Edward Kim. Integrated Efficacy and Safety of Brigatinib Following Alectinib Treatment in the ALTA-2 and J-ALTA Studies. 2022 World Conference on Lung Cancer 

2 – Kim, E. S., Barlesi, F., Mok, T., Ahn, M. J., Shen, J., Zhang, P., & Ou, S. H. I. (2021). ALTA-2: Phase II study of brigatinib in patients with ALK-positive, advanced non-small-cell lung cancer who progressed on alectinib or ceritinib. Future Oncology, 17(14), 1709-1719.