ENSAIO CLÍNICO DE FASE II COM PERBROLIZUMABE E QUIMIOTERAPIA: A CARACTERIZAÇÃO DE PERFIS TRANSCRIPTÔMICOS EM RESPOSTA RADIOLÓGICA NO CÂNCER DE MAMA TRIPLO-NEGATIVO METASTÁTICO

A relação dos marcadores genéticos para identificar interdependências patológicas e transcriptômicas com a resposta ao tratamento

O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) constitui de 15% a 20% dos casos de câncer de mama, sendo clinicamente mais agressivo, com prognóstico muitas vezes menos favorável e por isso continua sendo um grande desafio terapêutico. O ensaio clínico KEYNOTE-355 explorou a adição de pembrolizumabe à quimioterapia padrão para TNBC metastático, demonstrando aumento na sobrevida e investigou a combinação de pembrolizumabe com carboplatina e nab-paclitaxel (CNP) em 30 pacientes com o diagnóstico. O objetivo principal foi compreender os mecanismos subjacentes às respostas duradouras a essa quimio-imunoterapia e também aprimorar a compreensão do tratamento para melhores resultados no TNBCm.  

Como metodologia, o estudo selecionou pacientes com TNBCm, aplicou três ciclos de tratamento com ajustes de dose para minimizar toxicidade e avaliou resposta global, sobrevivência livre de progressão, controle da doença, duração da resposta, tolerabilidade, além correlações patológicas e transcriptômicas. Analisou retrospectivamente a expressão de PD-L1 nas amostras tumorais, usando RNA-seq e GSEA para identificar diferenças na atividade genética e conjuntos de genes ativos. Esses métodos contribuíram para compreender a eficácia e correlatos moleculares da terapia CNP em pacientes com TNBCm. 

Como resultados, entre o período de fevereiro de 2017 e abril de 2019, 35 pacientes com TNBCm  foram avaliados, com 30 participantes incluídos no estudo e uma idade média de 55 anos, sendo 83,3% com doença recorrente. A eficácia do tratamento revelou uma taxa de resposta global de 48%, com destaque para dois casos de resposta completa, 11 de resposta parcial e 8 de doença estável. Além disso, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 5,8 meses, a mediana de sobrevida global foi de 13,4 meses e quatro pacientes (dois com resposta completa e dois com resposta parcial) estavam vivos até dezembro de 2022. A análise genômica identificou padrões distintos associados à resposta, destacando a expressão do gene IGHG1 como significativamente correlacionada com a sobrevida global. 

Os resultados apontam para alterações genéticas relacionadas a falta de resposta à imunoterapia, levantando questões sobre os mecanismos de ação e marcadores associados à eficácia. Análises genômicas destacaram genes como CAMP, LINC020616 e MAGEA12 como potenciais marcadores de resposta, enquanto CRHR1, GABRA5, TFAP2D, OTOP1 e KRT5 mostraram downregulation em respondedores, além disso a carga mutacional tumoral (TMB) teve resultados inconsistentes, limitando sua aplicabilidade prática. Por fim, pesquisas contínuas são necessárias para compreender melhor os determinantes da resposta ao tratamento em mTNBC com PD-L1 positivo. 

A expressão aumentada de IGHG1 está ligada a respostas duradouras em pacientes tratados com anti-PD-1 e quimioterapia em TNBCm, indicando IGHG1 como potencial marcador prognóstico e preditivo de resposta à terapia anti-PD1. Por fim, esses achados contribuem para a compreensão da heterogeneidade genômica em respondedores parciais no câncer de mama triplo negativo e metastático. 

Referências: 

WILKERSON, Avia D. et al. Phase II Clinical Trial of Pembrolizumab and Chemotherapy Reveals Distinct Transcriptomic Profiles by Radiologic Response in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Clinical Trials: Immunotherapy, January 05, 2024. Disponível em: https://aacrjournals.org/clincancerres/article/30/1/82/732087/Phase-II-Clinical-Trial-of-Pembrolizumab-and. Acesso em: [01 de fevereiro de 2024].