Escolha da primeira linha de tratamento para carcinoma hepatocelular avançado

Nesta edição de sua coluna mensal, Dr. Tiago Biachi, Advanced Fellow de Oncologia Gastrointestinal Memorial Sloan Kettering Cancer Center, discute sobre controvérsias no tratamento de primeira linha para o tratamento do carcinoma hepatocelular avançado

Poucas áreas tiveram um avanço tão significativo em oncologia gastrointestinal nos últimos anos quanto o tratamento do carcinoma hepatocelular avançado (CHC). Evoluímos a partir do uso de sorafenibe como única opção para um cenário com múltiplas escolhas, onde o processo optativo do tratamento mais adequado para cada paciente passou a ser um tema controverso. 

Em 2008, após a publicação do estudo SHARP, sorafenibe se tornou tratamento de escolha para o CHC não passível de tratamento local ou locorregional, permanecendo como a única opção até 2018 – quando foram publicados os dados de não-inferioridade de sobrevida global de lenvatinibe vs sorafenibe (13,6 vs 12,3 meses; HR 0.92) [1,2].  

Tendo em vista a etiologia viral em uma grande parcela dos casos, o que acarretaria uma alta taxa de neoantígenos, os inibidores de checkpoint imunológico despontaram como uma estratégia promissora no CHC em estudos pré-clínicos. No entanto, seu uso em monoterapia na primeira linha com nivolumabe foi comparado ao sorafenibe no estudo de fase III CheckMate-459, e, apesar de ter demonstrado taxa de resposta superior (15 vs 7%), esta não se traduziu em sobrevida livre de progressão (SLP) (3,7 vs 3,8 meses) ou SG (16,4 vs 14,7 meses) [3].  

Ainda utilizando o sorafenibe como braço controle, o estudo randomizado, de fase III, IMBRAVE 150 avaliou o uso da combinação de imunoterapia com atezolizumabe e anti-angiogênico com bevacizumabe. Neste estudo, foram excluídos pacientes com hepatite B ou C, varizes esofágicas com alto risco ou sangramento ativo, em endoscopia realizada nos últimos 6 meses. A combinação demonstrou benefício em SG em 12 meses (67 vs 54%), SLP mediana (6,8 vs 4,3 meses) e taxa de resposta (33 vs 13%) comparado ao sorafenibe, se tornando uma nova opção de tratamento padrão.  

A polêmica ao redor do tratamento de primeira linha surgiu com a apresentação recente, na ASCO GI, dos dados do estudo de fase III HIMALAYA. Esse estudo foi desenhado com 3 braços de tratametno (durvalumabe e tremelimumabe, durvalumabe ou sorafenibe), e atingiu seu desfecho primário, a taxa de SG em 3 anos que foi de 30,7%, 24,7% e 20,2%, respectivamente para a combinação de durvalumabe e tremelimumabe, durvalumabe em monoterapia ou sorafenibe em monoterapia. Ainda, apesar de superiores taxas de resposta (20,1%, 17% e 5,1%), o desfecho de SLP não foi atingido. Apesar dos números próximos entre os braços da combinação e de durvalumabe em monoterapia, os investigadores salientam o fato do estudo não possuir poder estatístico para essa comparação. 

As comparações entre estudos são desencorajadas e a escolha entre os esquemas mais atuais (IMbrave150 e HIMALAYA) deve ser pautada em seus critérios de inclusão/exclusão, assim como no perfil de toxicidade esperado. Análise de fatores preditores de resposta que auxiliem nessa tomada de decisão são esperados no futuro. Ainda, o uso isolado de inibidores de tirosina quinase permanece uma opção para aqueles pacientes com contraindicação ao uso de imunoterapia, como, por exemplo, aqueles submetidos previamente a transplante hepático. 

Referências: 

1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.
2. Kudo M, Finn RS, Qin S et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. 
3. Yau T, Park JW, Finn RS et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):77-90.
4. Finn RS, Qin S, Ikeda M et al; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.
5. Abou-Alfa GK, Chan SL, Kudo M et al. ,Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Oral Abstract Session, Abstract 379.