CodeBreak 100: resultados mostram durabilidade do benefício clínico com sotorasibe em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células

Dr. Alessandro Leal, oncologista clínico e responsável pelo setor de Medicina de Precisão do Hospital Israelita Albert Einstein, discute a durabilidade do benefício clínico e biomarcadores em pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) avançado  tratados com AMG 510 (sotorasibe).

O CodeBreaK 100 é um importante estudo multicêntrico, aberto, de fases 1 e 2 que avalia a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética do AMG 510 ou sotorasibe, um medicamento projetado para tratar pacientes com diversos tumores sólidos KRAS^G12C mutados. Além da apresentação no ESMO Virtual Congress 2020, a análise do estudo fase 1 também aparecerá em uma publicação simultânea no The New England Journal of Medicine (Hong DS, et al. NEJM 2020; ePub ahead of print).

Sotorasibe (AMG510) forneceu um perfil de segurança gerenciável e atividade antitumoral preliminar durável em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células fortemente pré-tratados com uma mutação KRAS^G12C. Os resultados foram apresentados por David S. Hong, do MD Anderson Cancer Center, da Universidade do Texas, em Houston, EUA, que também comentou sobre os dados de biomarcadores, incluindo a MAF (mutant allele frequency) em  KRAS^G12C e o nível de expressão de PD-L1.

Segundo Dr. Leal, por décadas a proteína KRAS foi considerada uma molécula impossível de ser bloqueada. Análises prévias (ESMO 2019 e ASCO 2020) já haviam mostrado que o sotorasibe possui um perfil de segurança favorável, baixa toxicidade graus 3 e 4 e atividade antitumoral em pulmão, tumores colorretais, entre outros.

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O desfecho primário do CodeBreak 100 fase 1 foi a segurança e os principais desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO; avaliada a cada seis semanas), taxa de controle da doença (TCD), duração de resposta (DDR) e sobrevida livre de progressão (SLP). A frequência do alelo mutante KRAS ^p.G12C (MAF) e o nível de PD-L1 também foram avaliados.

Os pacientes elegíveis para inclusão no estudo tinham tumores com a mutação KRAS ^p.G12C e haviam recebido tratamento sistêmico prévio. Na data de corte de 1 de junho de 2020, foram inscritos 129 pacientes, sendo 59 com câncer de pulmão não-pequenas células. Desses, 35 (59,3%) eram mulheres, com mediana de idade de 68,0 anos (variação de 49 a 83).

Um total de 44 (74,6%) pacientes receberam ≥2 linhas anteriores de tratamento e 30 (50,8%) pacientes receberam ≥3 linhas anteriores. A análise de segurança não revelou toxicidades limitantes da dose ou eventos adversos fatais relacionados ao tratamento. Cinco (8,5%) pacientes descontinuaram devido a eventos adversos de qualquer causa.

Em relação aos desfechos de eficácia secundários, com acompanhamento médio de 11,7 meses (intervalo, 4,8 a 21,2), a TRO na população geral foi de 32,2% (intervalo de confiança de 95% [IC] 20,6–45,6). A mediana DDR foi de 10,9 meses. O TCD foi de 88,1% (95% Cl, 77,1-95,1). Cinco (8,5%) pacientes apresentavam doença progressiva (DP). Entre 34 pacientes tratados com a dose diária de 960 mg, a TRO e a DDR foram de 35,3% e 91,2%, respectivamente. A mediana de SLP para todos os 59 pacientes foi de 6,3 meses (variação de 0,0+ a 14,9). No corte de dados, 14 (23,7%) pacientes permaneceram no estudo sem progressão da doença e 26 (44,1%) morreram.

Biomarcadores preditivos de resistência ao sotorasibe não foram identificados nessa análise e nenhuma associação significativa entre KRAS p.G12C MAF e resposta foi determinada.

Como conclusão, o oncologista comenta que pelo menos nos pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células politratados se observam respostas duradouras ao sotorasibe, onde a maioria dos indivíduos obtém controle de doença de 88% ao tratamento isolado e com uma SLP mediana de 6,9 meses. Em relação aos biomarcadores de respostas, na opinião do especialista, o conjunto de dados atualmente ainda é bastante escasso, sugerindo que nem o nível de expressão do KRAS p.G12C MAF nem do PD-L1 da amostra de tecido prediz a resposta ao sotorasibe.

Referências:

D.S. Hong, et al. Durability of clinical benefit and biomarkers in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with AMG 510 (sotorasib). Abstract 1257O. ESMO 2020.

Hong, DS et al. KRAS^G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors September 20, 2020
DOI: 10.1056/NEJMoa1917239