Follow-up de quatro anos do CheckMate 238 mantém superioridade de nivolumabe versus ipilimumabe para sobrevida livre de recidiva e melhor perfil de toxicidade

Nivolumabe continua sendo um tratamento adjuvante eficaz para pacientes com melanoma de alto risco ressecado

Dados de eficácia de quatro anos, sobrevida global inicial e segurança tardia do estudo CheckMate 238 (NCT02388906) foram apresentados no ESMO Virtual Congress 2020. Trata-se de um estudo fase III, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado que recrutou 906 pacientes que apresentavam melanoma estadio IIIB-C ou IV (AJCC 7ª edição) ressecado e ECOG de 0 ou 1.

Entre 30 de março e 30 de novembro de 2015, os 906 pacientes foram designados aleatoriamente (1:1) para receber nivolumabe (n = 453) 3 mg/kg a cada 2 semanas ou ipilimumabe (n = 453) 10 mg/kg a cada 3 semanas intravenosos por 4 doses e, em seguida, a cada 12 semanas até 1 ano de tratamento, recidiva da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de recidiva (SLR) pela avaliação do investigador. O desfecho secundário foi sobrevida global (SG). O acompanhamento médio foi de 51,1 meses com nivolumabe e 50,9 meses com ipilimumabe.

A SLR em 4 anos foi de 51,7% e 41,2% (HR 0,71; p = 0,0003), respectivamente. Além disso, nivolumabe demonstrou maior mediana de SLD em comparação ao ipilimumabe nos subgrupos de pacientes com estadio IIIB-C (HR 0,71; IC 95% 0,58-0,88) e nos de estadio IV (HR 0,74; IC 95% 0,49-1,11).

Em relação ao desfecho exploratório, o nivolumabe também melhorou a sobrevida livre de metástase a distância em comparação ao ipilimumabe em pacientes com doença em estágio III no seguimento de 4 anos: 59% versus 53% (HR 0,79; IC de 95% 0,63–0,99), respectivamente.

Superioridade para SLR em 4 anos foi observada em pacientes com metástases em trânsito sem envolvimento nodal tratados com nivolumabe, alcançando uma taxa de 49% para o anti-PD-1 em comparação a 41% para o anti-CTLA4 (HR 0,73; IC de 95% 0,47-1,12).

Observou-se que o benefício se estendeu aos pacientes com tumores BRAF mutados, com taxas de 52% versus 44% (HR 0,79; IC 95% 0,60-1,05) e tumores com BRAF selvagem com taxas de 50% versus 39% (HR 0,69; IC 95% 0,53-0,91), respectivamente.

A terapia sistêmica subsequente foi administrada a 150 (33%) pacientes tratados com nivolumabe em comparação a 189 (42%) no braço do ipilimumabe. Uma proporção maior de pacientes tratados com ipilimumabe do que de pacientes tratados com nivolumabe (34% versus 23%) recebeu imunoterapia sistêmica subsequente.

Dos pacientes que tiveram recidiva da doença no braço do nivolumabe (212) e do ipilimumabe (253), 69% e 70% receberam terapia sistêmica subsequente, respectivamente, com mais pacientes no braço do ipilimumabe (57%) em comparação ao braço do nivolumabe (49%).

Importante ressaltar que aos 48 meses de acompanhamento, 211 eventos de sobrevida global (SG) foram observados, sendo inferior aos 302 eventos previstos. Na população geral, produziu taxas de SG comparáveis de 78% com nivolumabe e 77% com ipilimumabe (HR 0,87; IC 95% 0,66-1,14, p = 0,315).

Eventos adversos relacionados ao tratamento de emergência tardia de graus 3 e 4 foram relatados em 1% e 2% dos pacientes, respectivamente. Os eventos mais comuns foram diarreia, cetoacidose diabética e pneumonite (um paciente cada) no grupo de nivolumabe e colite (dois pacientes) no grupo de ipilimumabe.

Os autores concluíram que o acompanhamento mínimo de 4 anos demonstrou superioridade do nivolumabe versus ipilimumabe sustentada na sobrevida livre de recorrência nos pacientes com melanoma estadio IIIB-C ou IV ressecado, indicando um benefício do tratamento de longo prazo com nivolumabe. Com menos mortes do que o previsto, não houve diferenças estatisticamente significativas entre os braços do estudo para o desfecho de sobrevida global. Assim, nivolumabe continua sendo um tratamento adjuvante eficaz para pacientes com melanoma de alto risco ressecado, com perfil de segurança mais tolerável do que do ipilimumabe.

Referências:
1076O – Adjuvant nivolumab (NIVO) vs ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 4-y recurrence-free and overall survival (OS) results from CheckMate 238. ESMO 2020.

Ascierto, Paolo A, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB–C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2020.