Nivolumabe mais quimioterapia como primeira linha no tratamento de câncer gástrico avançado

Dr. Diogo Bugano, oncologista clínico no Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein, comentou sobre os trabalhos CheckMate649 e ATTRACTION-4, dois estudos sobre o uso de quimioterapia associada ao nivolumabe no tratamento de primeira linha do câncer gástrico. Ambos apresentaram critérios de inclusão bastante parecidos, randomizaram os pacientes para nivolumabe mais quimioterapia versus quimioterapia e também tiveram resultados parecidos e positivos. Os estudos foram realizados respectivamente na Europa e Ásia e os dados foram apresentados no ESMO Virtual Congress 2020.

ATTRACTION-4

ATTRACTION-4 é um estudo randomizado, multicêntrico, de fase 3 para avaliar a eficácia e segurança de nivolumabe mais quimioterapia versus quimioterapia como tratamento de primeira linha em pacientes com câncer gástrico ou de transição esofagogástrica e HER2 negativo, avançado ou recorrente.

Um total de 724 pacientes asiáticos foram randomizados na proporção 1:1 para receber nivolumabe (N) mais quimioterapia (QT) (n = 362) ou placebo mais QT (n = 362).

Os desfechos co-primários avaliados centralmente foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG).

Na análise primária interina para SLP com o período de acompanhamento médio de 11,6 meses, houve ganho em SLP estatisticamente significativa para N + QT vs QT (HR 0,68; p = 0,0007; SLP mediana de 10,5 vs 8,3 meses), atendendo ao desfecho primário. Na análise primária final para SG com o período de acompanhamento médio de 26,6 meses, não houve diferença estatisticamente significativa (HR 0,90; IC de 95% 0,75-1,08; p = 0,257; SG mediana de 17,5 vs 17,2 meses), enquanto a SLP foi continuamente mais longa em N +  QT vs QT. A taxa de resposta objetiva foi maior para N + QT do que para QT (57,5 versus 47,8%; p = 0,0088). As incidências de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 a 5 foram 57,9% em N + QT e 49,2% em QT.

Os autores concluem que a SLP foi maior para N + QT versus QT, atingindo o objetivo principal. A combinação de nivolumabe e quimioterapia – que demonstrou eficácia clinicamente significativa em SLP e taxa de resposta objetiva com um perfil de segurança gerenciável, embora não tenha melhorado de maneira estatisticamente significativa a SG – pode ser considerada uma nova opção de tratamento de primeira linha no câncer gástrico ou de transição esofagogástrica avançado ou recorrente.

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CheckMate 649

O estudo de fase III CheckMate-649 demonstrou que a combinação de nivolumabe mais quimioterapia em primeira linha versus quimioterapia sozinha no tratamento de câncer gástrico avançado PD-L1 positivo, câncer de junção gastroesofágica (GEJ) e adenocarcinoma esofágico (EAC) levou a um ganho de sobrevida estatisticamente significativo em pacientes previamente não tratados, tornando-se um novo padrão de tratamento nessa população de pacientes.

O estudo indicou que a mediana de sobrevida global (SG) foi de 14,4 meses com nivolumabe mais quimioterapia versus 11,1 meses com quimioterapia sozinha em pacientes com CPS (combined positive score) PD-L1 ≥ 5 (HR 0,71; P < 0,0001), traduzindo-se em 29% de redução do risco de morte com a combinação.

Além disso, nessa população, a combinação levou a uma redução de 32% no risco de progressão da doença ou morte em comparação com a quimioterapia sozinha (HR 0,68; P < 0,0001).

No estudo, um total de 1.581 pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber 360 mg de nivolumabe mais XELOX a cada 3 semanas ou 240 mg de nivolumabe mais FOLFOX a cada 2 semanas (n = 789) versus XELOX ou FOLFOX apenas (n = 792). Um total de 60% dos pacientes tinha um CPS PD-L1 ≥ 5.

Sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) serviram como desfechos primários duplos no estudo. Os desfechos secundários consistiram em SG em todos os pacientes randomizados e aqueles com PD-L1 CPS ≥ 1.

Em pacientes com PD-L1 CPS ≥ 1, a SG mediana foi de 14 meses com a combinação versus 11,3 meses com quimioterapia (HR 0,77; P = 0,0001).

Entre todos os pacientes randomizados, a SG mediana foi de 13,8 meses versus 11,6 meses, respectivamente (HR, 0,80; P = 0,0002).

Em relação à segurança, o nivolumabe associado à quimioterapia gerou um perfil de toxicidade esperado e nenhum novo sinal de segurança foi relatado. Entre os pacientes com PD-L1 CPS ≥ 5, os eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau (TRAEs) ocorreram em 95% dos pacientes tratados com nivolumabe mais quimioterapia (n = 468) versus 88% dos pacientes tratados apenas com quimioterapia (n = 465). TRAEs de grau 3 ou 4 foram observados em 59% e 44% dos pacientes, respectivamente.

Além disso, 38% dos pacientes descontinuaram a combinação devido a TRAEs contra 25% dos pacientes tratados apenas com quimioterapia.

No braço da combinação, oito pacientes morreram devido à toxicidade relacionada ao tratamento em comparação a quatro pacientes no braço de quimioterapia sozinha.

Um braço adicional do estudo avaliando a combinação de nivolumabe mais ipilimumabe será divulgado em um próximo congresso de oncologia. Nivolumabe mais quimioterapia em 1ª linha, portanto, torna-se mais uma importante alternativa terapêutica no tratamento do câncer gástrico metastático.

Há duas diferenças importantes entre os estudos: ATTRACTION-4 foi realizado apenas em pacientes asiáticos e os desfechos primários foram projetados para todos os participantes, ao invés de se considerar um valor de CPS (combined positive score) de PD-L1 como forma de estratificação dos pacientes e, assim, avaliar qual subgrupo melhor se beneficiaria da terapia adotada. O tratamento de primeira linha com nivolumabe mais quimioterapia melhorou o endpoint de sobrevida livre de progressão co-primária, mas não a sobrevida geral.

Um questionamento pertinente que os próprios investigadores levantaram foi que o resultado negativo em sobrevida global pode ser justificado pelo fato de que todos os participantes foram tratados ou porque os pacientes na Ásia receberam mais terapias subsequentes do que as populações ocidentais.

Dr. Bugano conclui que esses dois estudos mudam a conduta terapêutica, mostrando que no câncer de gástrico avançado, virgem de tratamento, sem a hiperexpressão de HER-2, a associação de nivolumabe à quimioterapia padrão de primeira linha traz ganho em taxas de respostas, sobrevida livre de progressão e sobrevida global, independente da expressão de PD-L1.

Referências:

Narikazu Boku, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with previously untreated advanced or recurrent gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) study. Abstract LBA7_PR. ESMO 2020.

Moehler M. Shitara K, Garrido M, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC): first results of the CheckMate 649 study. Ann Oncol. 2020;31(4). Abstract: LBA6_PR.