Eficácia e segurança de darolutamida + ADT no tratamento do câncer de próstata hormônio-sensível metastático (CPHSm)

Apresentado no ESMO® 2024, o estudo demonstrou que darolutamida em combinação com ADT oferece ganhos significativos em sobrevida livre de progressão radiológica e mantém a segurança em pacientes com CPHSm. 

No cenário do CPHSm, diversos estudos de fase 3 demonstraram que a combinação da terapia de privação androgênica com um inibidor da via do receptor androgênico (abiraterona, enzalutamida ou apalutamida) melhora a sobrevida global (SG) e atrasa a progressão para o câncer de próstata resistente à castração metastático (CPRCm). Em adição, os estudos ARASENS e PEACE-1 demonstraram benefícios de sobrevida com a tripla terapia de darolutamida ou abiraterona, respectivamente, mais ADT e docetaxel. 

Apesar dos avanços recentes, as evidências atuais sugerem que nem todos os pacientes elegíveis para os tratamentos estão recebendo essas terapias que prolongam a vida, e muitos ainda são tratados apenas com ADT. Publicações recentes mostraram que os motivos associados à falta de intensificação do tratamento são características relacionadas ao paciente e à doença, como idade avançada, comorbidades, estado de desempenho, acessibilidade ao medicamento, tolerabilidade, segurança e interações medicamentosas. Assim, permanece uma necessidade não atendida por tratamentos que atrasem a progressão para o CPRCm com tolerabilidade reconhecida. 

Nesse contexto, a darolutamida é um inibidor do receptor androgênico estruturalmente distinto e altamente potente, que apresenta baixa penetração na barreira hematoencefálica e potencial limitado para interações medicamentosas, o que pode ser interessante para a população com CPHSm que são em grande maioria pacientes idosos, com comorbidades relacionadas à idade e polifarmácia. No estudo de fase 3 ARASENS em pacientes com CPHSm, a darolutamida em combinação com ADT e docetaxel reduziu significativamente o risco de morte em 32,5% e atrasou significativamente a progressão para CPRCm em comparação com placebo mais ADT e docetaxel, independentemente do volume da doença. 

De maneira similar, o estudo de fase III ARANOTE busca avaliar a eficácia e segurança de DARO + ADT em comparação com ADT isolada em pacientes com CPHSm. Foram incluídos 669 pacientes, randomizados para receber DARO + ADT (n=446) ou placebo+ADT (n=223). A avaliação do desfecho primário, sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr), demonstrou que DARO ofereceu um ganho de SLPr com uma redução de 46% no risco de progressão radiológica ou óbito (HR=0,54; 95% CI: 0,41–0,71), um benefício consistente entre os subgrupos analisados. 

Adicionalmente, ao avaliar outros parâmetros, o regime de DARO + ADT continuou demonstrando benefícios clínicos, como uma tendência de ganho em sobrevida global (HR = 0,81; 95% CI: 0,59–1,12) e uma redução de 60% no risco de progressão da doença para o de doença resistente (HR = 0,40; 95% CI: 0,32–0,51), entre outros benefícios especificados. Do ponto de vista de segurança, a incidência de toxicidades associadas ao tratamento foi similar entre os grupos, com destaque para a taxa de descontinuação, que foi inferior no grupo DARO (6,1% vs. 9,0%). 

Os resultados do estudo ARANOTE apresentados no ESMO® 2024 confirmam a eficácia e a tolerabilidade da darolutamida no tratamento de câncer de próstata hormônio-sensível metastático. Juntamente com os resultados positivos do estudo ARASENS, esses dados ressaltam a versatilidade da darolutamida em esquemas de dupla terapia com ADT e em combinações de tripla terapia com ADT e docetaxel.  

Referências:  

1. Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022.
2. Saad F, Vjaters E, Shore ND, et al. [LBA68] Efficacy and safety of darolutamide plus androgen-deprivation therapy (ADT) in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC) from the phase III ARANOTE trial. ESMO Congress 2024.