ESMO GI 2020: Highlights em câncer de cólon e reto

Dra. Rachel Riechelmann, diretora da Oncologia Clínica do A.C.Camargo Cancer Center e presidente do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG) destacou os trabalhos mais importantes em câncer colorretal apresentados na ESMO GI 2020.

Câncer de Cólon: ANCHOR

A presença da mutação BRAF V600E é considerada um marcador de mau prognóstico em indivíduos com câncer colorretal metastático (CCRm). Nesse estudo, o esquema triplo com encorafenibe mais binimetinibe e cetuximabe em primeira linha foi administrado em pacientes que apresentavam CCRm BRAF V600E+.

De fase II e braço único, o estudo apresenta dois estágios: o primeiro busca avaliar a taxa de resposta geral com a combinação; o segundo, avaliar o efeito da combinação tripla na duração da resposta, tempo para resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global, além do efeito na qualidade de vida.

Quarenta pacientes foram incluídos e o desfecho primário indicou uma taxa de resposta geral de 50% para a combinação tripla e sobrevida livre de progressão mediana de 4,9 meses.

Câncer de Cólon: regorafenib + nivolumab em pacientes com CCR e pMMR

Esse estudo da fase 1b tratou uma pequena população de 28 pacientes com a combinação de regorafenibe mais nivolumabe em pacientes com CCR avançado que apresentavam proficiência das enzimas de reparo de DNA (pMMR), incluindo 12 pacientes na fase 1 e 16 na coorte expandida.

A mediana da SLP foi de 4,3 meses (IC 95%: 2,1-15,6) e a SG mediana foi de 11 meses (IC 95%, 5,9 – não atingido), após um acompanhamento médio de 4,7 meses, com taxa de resposta geral de 5% e 66% dos pacientes com estabilidade de doença.

Os efeitos adversos mais comuns associados à combinação em todos os graus foram erupção cutânea (39,3%), fadiga (39,3%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (35,7%) e alguma toxicidade gastrointestinal.

Muitos pacientes incluídos apresentaram mutação em KRAS (71,4%) e houve uma predominância de tumores de cólon direito (85,7%). Também foram observados muitos pacientes com metástases hepáticas (67,9%) versus metástases pulmonares (60,7%). Respostas mistas foram observadas entre pacientes com metástases hepáticas e pulmonares.

Ao contrário dos dados prévios do estudo REGONIVO, o regime de combinação mostra eficácia muito modesta com os dados de segurança esperados. O estudo tem como objetivo inscrever um total de 40 pacientes na coorte expandida nos próximos 2 a 3 meses para um conjunto de dados total de 52 pacientes.

Câncer de Cólon: MSI-H ou dMMR em pacientes com CCR estádio III e IV: uma análise de 42.984 pacientes

Este estudo avaliou a associação de alta instabilidade de microssatélites ou deficiência de enzimas de reparo de DNA (MSI-H ou dMMR, respectivamente) com a sobrevida de pacientes com CCR estadios III ou IV.

Ao todo, 22.132 pacientes apresentavam CCR estadio III, sendo 1.704 com MSI-H e 20.428 com estabilidade de microssatélites (MSS). Outros 11.848 apresentavam CCR estadio IV, sendo 470 (4%) MSI-H e 11.378 (96%) MSS.

Dos pacientes em estágio IV que apresentavam MSI-H, 50% tinha CCR à direita (p < 0,001). Já para os pacientes em estágio III e MSI-H, 66% apresentavam CCR à direita (p < 0,001).

A SG mediana em para MSS vs MSI-H em pacientes com CCR estadio IV foram, respectivamente, de 23,2 meses e 14,4 meses (HR = 1,32; CI 95% 1,16 – 1,50; p < 0,001). Na análise multivariada ajustada para idade, diferenciação celular, convênio médico e lateralidade (CCR à direita ou à esquerda), o status MSI-H não demonstrou diferença de sobrevida para o CCR estadio III (p = 0,968) nem para o estadio IV (p = 0852).

Pacientes com MSS apresentavam mutação em POLE, com alta carga mutacional. A prevalência dessa alteração em CCR, no entanto, é de aproximadamente 1%. Ademais, essa análise não incluiu pacientes com mutação em BRAF.

Câncer de Cólon: TRIBE 2

O estudo TRIBE 2 foi publicado na revista The Lancet Oncology em março de 2020 e teve por objetivo analisar qual seria o benefício da exposição do paciente com câncer colorretal metastático a FOLFOXIRI + bevacizumabe seguidos pela reintrodução do mesmo regime após a progressão da doença versus uma estratégia sequencial pré-planejada (mFOLFOX6 + bevacizumabe seguido de FOLFIRI + bevacizumabe pós progressão de doença).

Esse estudo multicêntrico, randomizado, de fase 3 e aberto, recrutou 679 pacientes entre 18 e 75 anos com câncer colorretal metastático irressecável e previamente não tratado. Foi positivo para o seu desfecho primário de “sobrevida livre de progressão 2”, definida como o tempo entre a randomização e a progressão da doença, de acordo com o RECIST 1.1, durante qualquer tratamento administrado após a primeira progressão de doença ou morte por qualquer causa.

No grupo experimental (n = 339), a mediana da “sobrevida livre de progressão 2” foi de 19,2 meses (IC95% 17,3-21,4) e no grupo controle (n = 340) de 16,4 meses (IC95% 15,1-17,5; HR 0,74; IC 95% 0,63-0,88; p = 0,0005). A mediana da sobrevida global, avaliada como desfecho secundário, foi de 27,4 meses (IC 95% 23,7-30,0) no grupo experimental e 22,5 meses (20,7-24,8) no grupo controle (HR 0,82 [95% IC 0,68–0,98]; p = 0,032).

Os pesquisadores buscaram analisar se a presença da carga mutacional teve relação com os desfechos. Definiu-se alta carga mutacional aqueles tumores com > 16 mutações/megabase. Observou-se uma SLP mediana de 17 meses vs 10 meses nos pacientes com alta em comparação à baixa carga mutacional nos CCR. Buscou-se também avaliar o perfil de alterações em BRCA desses tumores e sua relação com prognóstico. Entretanto não foram observadas associações entre mutações BRCA e sobrevida.

Câncer de Reto: VOLTAGE-A (EPOC 1504)

O estudo VOLTAGE multicêntrico fase Ib/II avaliou a taxa de resposta patológica completa (pCR) com a introdução de nivolumabe em pacientes com câncer de reto localizado com estabilidade de microssatélites (MSS) que receberam quimioterapia + radioterapia neoadjuvante e foram, então, submetidos à excisão total do mesorreto.

Sabe-se que a resposta pCR está associada ao aumento de sobrevida. O uso sequencial de um anticorpo anti-PD-1 após a radiação (RT) demonstrou efeitos sinérgicos em modelos in vivo. A combinação de RT mais anticorpo anti-PD-1 também provocou uma redução no tamanho de tumores secundários não irradiados fora do campo de radiação em modelos in vivo (o chamado efeito abscopal).

A fase Ib avaliou e definiu a dose de nivolumabe em 240 mg/kg a cada 2 semanas, administrado por um máximo de 5 ciclos. Na fase II, o objetivo foi avaliar a eficácia e segurança do nivolumabe dos pacientes que foram submetidos à cirurgia com excisão total do mesorretal (TME) ou excisão mesorretal específica do tumor (TSME). Permitiu-se adicionar a dissecção lateral bilateral de linfonodos.

O desfecho primário foi taxa de pCR por avaliação central independente em pacientes com MSS. Os desfechos secundários envolveram a taxa de pCR em pacientes com câncer retal localmente avançado que apresentavam MSS ou MSI-H, além de taxa de resposta objetiva (TRO), recidiva e sobrevida livre de recidiva (SLR) e sobrevida global (SG).

O objetivo primário deste estudo foi alcançado, com uma taxa de pCR = 30% (IC 90% 18-44%). Além disso, três pacientes (8%) tiveram a resposta AJCC grau 1, contabilizando, portanto, 14 pacientes (38%) com resposta patológica maior.

Referências:
Grothey, A et al. ANCHOR CRC: a phase 2, open-label, single arm, multicenter study of encorafenib (ENCO), binimetinib (BINI), plus cetuximab (CETUX) in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). Presented at: 2020 ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020; July 1-4, 2020. P-400

Kim, R et al. Phase I/IB study of regorafenib and nivolumab mismatch repair proficient advanced refractory colorectal cancer. Presented at: 2020 ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020; July 1-4, 2020. O-20.

Mohamed, E et al. Prognostic impacto of microsatellite instability/mismatch repair deficiency status on patients with stage III colon cancer and stage IV colorectal cancers (CRC): analysis of 42,984 patients in the national cancer database (NCDB). Presented at: 2020 ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020; July 1-4, 2020. Abstract #SO-23.

Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, Lonardi S, Loupakis F, Pietrantonio F, Bordonaro R, Latiano TP, Tamburini E, Santini D, Passardi A. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. The Lancet Oncology. 2020 Mar 9.
Cremolini, C et al. Updated results of TRIBE2, a phase III, randomized strategy study by GONO in the 1st- and 2nd-line treatment of unresectable mCRC. Presented at: 2020 ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020; July 1-4, 2020. LBA-007.

Yuki, S et al. VOLTAGE-A study (EPOC-1504) Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability- high locally advanced rectal cancer. Presented at: 2020 ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2020; July 1-4, 2020; Virtual. SO-37