Estudo aberto de fase 2 INITIAL-1 avalia eficácia e segurança do inotuzumabe ozogamicina em leucemia linfoblástica aguda

A substituição da quimioterapia de indução convencional por inotuzumabe ozogamicina é viável e resulta em taxas de remissão promissoras com diminuição do risco de morbidade e letalidade precoces 

Os dados do INICIAL-1, um estudo aberto de fase 2 do Grupo Alemão de Estudos Multicêntricos sobre Leucemia Linfoblástica Aguda em Adultos (GMALL), envolvendo pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) foram apresentados no 62º Congresso Anual da ASH. 

A LLA representa cerca de 5% de todas as leucemias recém-diagnosticadas em pacientes entre 55 e 70 anos de idade. Apesar dos recentes avanços, especialmente em pacientes mais jovens, o prognóstico de indivíduos mais velhos ainda é um desafio, mesmo após quimioterapia moderadamente intensiva, uma vez que a intensificação da dose do tratamento de indução muitas vezes não é uma opção justificável devido ao aumento das taxas de toxicidade e infecção nesses pacientes, o que requer novas opções de tratamento. 

Neste estudo, eram elegíveis pacientes com idade > 55 anos com leucemia linfoblástica aguda B (LLA-B) recém-diagnosticada, com exceção do cromossomo Filadélfia, LLA positiva para BCR-ABL, linfoma de Burkitt ou leucemia aguda de fenótipo misto. Os blastos leucêmicos deveriam ter expressão de CD22 de superfície de pelo menos 20%. Nenhum tratamento prévio específico para LLA era permitido, com exceção de corticosteroides e/ou vincristina em dose única e/ou até 3 doses de ciclofosfamida (ciclof). 

O primeiro ciclo de indução consistia em inotuzumabe ozogamicina (InO) 0,8 mg/m² no dia 1 e 0,5 mg/m² nos dias 8 e 15, juntamente com dexametasona 10 mg/m² (dias 7-8 e dias 14-17) e 1 injeção intratecal de metotrexato (MTX), citarabina (AraC) e dexametasona (Dexa). Os 2º e 3º ciclos de indução consistiam em InO 0,5 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 mais injeção intratecal de MTX/AraC/Dexa. 

A avaliação da resposta foi programada após cada ciclo. Os pacientes que alcançam remissão completa recebiam 5 terapias de consolidação convencionais (3 x ID-MTX/asparaginase; 2 x ID-AraC) e uma terapia de reindução (idarrubicina/AraC/ciclof/Dexa) em combinação com rituximabe (para LLA CD20+), seguida por uma terapia de manutenção com 6-mercaptopurina/MTX. 

O desfecho primário foi sobrevida livre de eventos (SLE) em 12 meses de acompanhamento, considerando evento qualquer um dos seguintes: blastos de medula óssea persistentes após 2 ciclos de InO, recidiva ou morte. Uma taxa de eventos ≤ 40% em 12 meses de acompanhamento qualificaria o tratamento experimental como muito promissor para testes adicionais. Sob a suposição de erro tipo I unilateral de 5% e poder de 80%, 42 pacientes avaliáveis ​​foram necessários para a análise do desfecho primário. 

Em julho de 2020, 31 pacientes foram incluídos, com resultados de indução disponíveis para 29 deles. A idade média no diagnóstico inicial foi de 64 anos. Vinte e cinco pacientes foram diagnosticados com leucemia linfoblástica comum e 4 com leucemia linfoblástica pró-B. A expressão média de CD22 em blastos leucêmicos foi de 70%. Devido à suspeita de toxicidades hepáticas relacionadas à terapia, 1 paciente recebeu 1 ciclo de indução e 1 paciente 2 ciclos (ambos estavam em remissão após a 1ª indução). Todos os outros pacientes completaram a terapia de indução e alcançaram remissão completa (RC/RCi) principalmente após a primeira indução. 

Os resultados da doença residual mínima (DRM) medidos por PCR estão disponíveis para 23 pacientes, com 17 sendo negativos para DRM após a indução. Até agora, foram relatados 4 eventos (2 mortes em remissão; 1 LLA recidivada no 1º ano de tratamento; 1 doença recidivada no 2º ano). Com um acompanhamento médio de 242 dias, a probabilidade de sobrevida global em 1 ano foi de 82,4%. Dois pacientes receberam um transplante alogênico de células hematopoiéticas na 1ª remissão em curso. 

No que diz respeito aos eventos adversos (EAs) durante a terapia de indução 1, 2 e 3, os mais comuns foram leucocitopenia (em 64%, 33% e 13%, respectivamente), anemia (54%, 28%, 13%), trombocitopenia (68%, 17%, 26%) e elevação das enzimas hepáticas (31%, 22%, 20%). 

Os autores concluem que a substituição da quimioterapia de indução convencional por InO é viável, resulta em taxas de remissão promissoras e pode reduzir o risco de morbidade e letalidade precoces, particularmente em pacientes mais velhos com leucemia linfoblástica aguda B. 

Referência: 

Stelljes M, et al. First Results of an Open Label Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Inotuzumab Ozogamicin for Induction Therapy Followed By a Conventional Chemotherapy Based Consolidation and Maintenance Therapy in Patients Aged 56 Years and Older with Acute Lymphoblastic Leukemia (INITIAL-1 trial). Abstract 267. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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