Estudo APOLLO avalia daratumumabe subcutâneo e pomalidomida em mieloma múltiplo recidivado/refratário

Os autores concluem que o esquema de daratumumabe e pomalidomida associadas à dexametasona reduziu significativamente o risco de progressão ou morte em 37% nos pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário

Daratumumabe é um anticorpo monoclonal direcionado ao CD38, aprovado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário (MMr). Sua formulação subcutânea (SC) tem um perfil de segurança semelhante à intravenosa, com uma redução estatisticamente significativa nas reações relacionadas à infusão, e um tempo de administração consideravelmente menor de 5 minutos. Daratumumabe SC é aprovado para uso nos EUA, União Europeia, Canadá e Coreia.

O padrão de tratamento do MMr é baseado em regimes de drogas imunomoduladoras. Em um estudo de fase 1b, daratumumabe (DARA) mais pomalidomida (droga imunomoduladora) associadas à dexametasona (D-Pd) induziram respostas profundas e foram bem toleradas em pacientes com MMr intensamente pré-tratados, incluindo aqueles com tratamento prévio com lenalidomida. Sabe-se que o esquema D-Pd é aprovado nos EUA para pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário com exposição prévia a ≥ 2 linhas de terapia, incluindo lenalidomida e um inibidor de proteassoma (IP).

Durante o 62º Congresso Anual da ASH, foram apresentados dados preliminares do APOLLO (NCT03180736), um estudo de fase 3, multicêntrico e aberto, que avaliou daratumumabe subcutânea (DARA SC) mais pomalidomida e dexametasona (Pd) versus Pd sozinhas em pacientes com MMr que receberam ≥ 1 linha de tratamento prévia, incluindo lenalidomida e um IP.

Os pacientes selecionados responderam ao tratamento anterior e progrediram durante ou após seu último regime. Os indivíduos com exposição a apenas 1 linha de terapia prévia eram obrigados a apresentar refratariedade à lenalidomida. Tratamentos com anti-CD38 ou pomalidomida prévios não eram permitidos. Os pacientes foram randomizados 1:1 para Pd ± DARA SC. A estratificação foi baseada no estadio da doença segundo a ISS (International Staging System – I, II, III) e no número de terapias anteriores (1, 2-3, ≥4).

Todos os pacientes receberam ciclos de tratamento de 28 dias, incluindo pomalidomida 4 mg via oral ao dia nos dias 1 a 21 e dexametasona 40 mg via oral nos dias 1, 8, 15 e 22 (20 mg para pacientes ≥75 anos de idade). Aos pacientes com D-Pd, DARA foi administrado uma vez por semana nos ciclos 1-2, a cada 2 semanas nos ciclos 3-6, e depois a cada 4 semanas em diante. Antes da alteração do protocolo, eles receberam DARA IV 16 mg/kg (n = 7). Após a alteração do protocolo, todos os pacientes receberam DARA SC 1.800 mg co-formulado com hialuronidase humana recombinante PH20 (rHuPH20). Todos foram tratados até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Os principais desfechos secundários incluíram taxa de resposta geral, taxas de resposta parcial muito boa ou melhor e resposta completa ou melhor, taxa de negatividade de doença residual mínima, sobrevida global (SG) e segurança.

Um total de 304 pacientes de 12 países europeus foram randomizados (151 para o esquema D-Pd e 153 para Pd). A média de idade foi de 67 anos. Ao todo, 45%, 33% e 22% dos pacientes estavam nos estágios I, II e III da ISS, respectivamente. Observou-se que 35% tinham alto risco citogenético (presença de del17p, t[14;16] ou t[4;14]) e 11% dos pacientes receberam apenas 1 linha de terapia prévia (média de linhas terapêuticas anteriores = 2). Refratários à lenalidomida, a um IP e a ambos foram, respectivamente, 79,6%, 48% e 42,4%. A duração média de tratamento foi 11,5 meses com D-Pd versus 6,6 meses com Pd.

A análise primária foi realizada após 190 eventos de SLP. O estudo atingiu seu desfecho primário de melhora da SLP. A razão de risco (HR) foi de 0,63 (IC 95%, 0,47-0,85; P = 0,0018), representando uma redução de 37% no risco de progressão ou morte em pacientes tratados com D-Pd. A SLP média para os braços D-Pd versus Pd foi de 12,4 vs 6,9 meses, respectivamente.

Com um acompanhamento médio de 16,9 meses, 99 pacientes (33%) morreram. O HR para SG foi de 0,91 (IC 95%, 0,61-1,35). Os dados de sobrevida ainda são imaturos e o acompanhamento está em andamento.

Taxas de resposta completa (RC) foram melhores para D-Pd (24,5%) versus Pd (3,9%). As taxas de resposta parcial muito boa ou melhor foram de 51,0% versus 19,6%, respectivamente.

Os eventos adversos de grau 3 ou 4 mais comuns, com uma diferença > 5% entre DPd versus Pd, foram neutropenia (68% versus 51%), leucopenia (17% versus 5%), linfopenia (12% versus 3%), neutropenia febril (9% versus 3%) e pneumonia (13% versus 7%). A taxa de reação relacionada à infusão com DARA SC foi baixa (6%, todos de grau 1 ou 2), sendo que apenas 2% dos pacientes tiveram reações locais após injeção (todos de grau 1). A duração média da injeção foi de 5 minutos. As taxas de descontinuação do tratamento do estudo devido a eventos adversos relacionados ao tratamento foram semelhantes para D-Pd (2%) versus Pd (3%). O perfil de segurança de D-Pd é consistente com os perfis conhecidos de DARA SC e Pd.

Os autores concluem que, na comparação com Pd sozinhas, o esquema D-Pd reduziu significativamente o risco de progressão ou morte em 37% nos pacientes com MMr que receberam ≥ 1 linha de terapia prévia. Nenhum novo sinal de segurança foi observado. A taxa de reação relacionada à infusão foi muito baixa e a duração da administração foi curta, trazendo conveniência aos pacientes. 

Referência: 

Dimopoulos MA, et al. Apollo: Phase 3 Randomized Study of Subcutaneous Daratumumab Plus Pomalidomide and Dexamethasone (D-Pd) Versus Pomalidomide and Dexamethasone (Pd) Alone in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Abstract 412. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.

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