Estudo CROWN: Lorlatinibe em primeira linha no tratamento de câncer de pulmão avançado ALK+

Diretamente de Chicago, no ASCO 2024, Dr. Guilherme Harada, Médico Oncologista e Coordenador de Pesquisa Clínica em Oncologia do Hospital Sírio Libânes de São Paulo, comenta sobre o Estudo CROWN, apresentando os dados do inibidor de ALK de terceira geração que oferece ganho de sobrevida livre de progressão jamais alcançada anteriormente. Confira o vídeo!

Dentre os cânceres de pulmão de não-pequenas células (CPNPC), as alterações em ALK definem um subgrupo tumoral distinto, clinicamente caracterizado pela sensibilidade à terapia com inibidores de ALK. Inicialmente, o crizotinibe foi o inibidor de tirosina quinase administrado em primeira linha para esses tumores, estabelecendo-se como terapia padrão até a chegada dos inibidores de ALK de segunda geração. Apesar dos avanços proporcionados por esses fármacos, o desenvolvimento de resistência terapêutica, recorrência e progressão continuam sendo desafios significativos.  

Nesse contexto, o lorlatinibe, um inibidor de ALK de 3ª geração, apresenta uma inibição mais potente e abrange um maior espectro de mutações de resistência. Além disso, foi desenvolvido para atravessar a barreira hematoencefálica, atuando nas recorrências e doenças em sistema nervoso central. Devido à sua eficácia e segurança, o lorlatinibe se estabeleceu como terapia padrão em pacientes ALK+ que não responderam aos demais inibidores de ALK. 

O estudo clínico de fase III, CROWN, avaliou a eficácia e segurança de lorlatinibe em primeira linha terapêutica em comparação com o crizotinibe, inibidor de ALK de 1ª geração disponível como terapia padrão no início do clinical trial. Na ASCO 2024, Benjamin Solomon apresentou os resultados do estudo após 5 anos de follow-up. 

O estudo incluiu 296 pacientes virgens de tratamento com CPNPC avançado ALK+ e randomizados 1:1, em lorlatinibe (n=149; mediana de follow-up de 60,2 meses) e crizotinibe (n=147; mediana de follow-up de 55,1 meses). A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) não foi alcançada no braço lorlatinibe, enquanto foi de 9,1 meses em crizotinibe, resultando em uma redução de 81% no risco de progressão ou óbito com o uso do inibidor de 3ª geração (HR = 0,19; 95%CI: 0,13-0,27). Após 5 anos, a taxa de SLP foi de 60% e 8%, respectivamente. 

Quando avaliada a mediana de tempo até a progressão intracraniana, novamente evidencia-se a eficácia de lorlatinibe, cuja mediana não foi alcançada, em comparação com a mediana de tempo de 16,4 meses no braço tratado com crizotinibe, resultando em uma redução de 94% no risco de progressão intracraniana (HR = 0,06; 95%CI: 0,03-0,12). Vale ressaltar que apenas 4 pacientes tratados com lorlatinibe desenvolveram metástase cerebral, todas ocorrendo nos primeiros 16 meses. 

O perfil de segurança avaliado foi consistente com os resultados anteriores, com 77% dos pacientes tratados com lorlatinibe desenvolvendo toxicidades de graus 3 ou 4, em comparação com 57% do braço tratado com crizotinibe. A descontinuação devido à toxicidade ocorreu em 5% e 6% da coorte, respectivamente. 

Conclui-se, portanto, que após 5 anos de follow-up, lorlatinibe demonstra uma eficácia duradoura em relação à sobrevida livre de progressão, a maior já reportada em CPNPC. Além disso, sua ação na progressão intracraniana e o perfil de segurança esperado e manejável oferecem desfechos clínicos inéditos para pacientes com CPNPC ALK+.

Referências:  

1. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, at al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020.
   
   2. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. ASCO 2024. Disponível em: https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232406. Acessado em 31/05/2024.