Estudo de Fase II NeoACTIVATE: cobimetinibe e atezolizumabe Neoadjuvantes com ou sem vemurafenibe para melanoma estágio III de alto risco, operável

O estudo NeoACTIVATE examinou a eficácia da combinação de terapia direcionada e imunoterapia anti-PD-L1 para tratar melanoma em estágio III de alto risco. Os resultados revelaram uma taxa de resposta patológica significativa de 70% em toda a população com intenção de tratar, com uma resposta completa ou quase completa em pacientes com melanoma exibindo ou não mutação no gene BRAF. Embora tenha sido observada uma toxicidade considerável, não houve atraso no tratamento cirúrgico, destacando a promissora abordagem neoadjuvante para melanoma ressecável em estágio III. Essas descobertas, publicadas na revista Nature Communications, sublinham a eficácia desses regimes combinatórios e sua importância como opção terapêutica inicial para melanoma de alto risco (DOI: 10.1038/s41467-024-45798-8)

A imunoterapia e a terapia direcionada revolucionaram o tratamento do melanoma avançado, porém, pacientes com melanoma em estágio III de alto risco continuam enfrentando enormes desafios no manejo da doença. Uma vez que embora operáveis, ainda há um risco significativo de recorrência e morte. Este estudo de Fase II aborda essa lacuna, avaliando a eficácia e tolerabilidade da terapia combinada direcionada e imunoterapia neoadjuvante em pacientes com melanoma de Estágio III de alto risco. Resumidamente, o tratamento incluiu 12 semanas de terapia neoadjuvante seguidas de cirurgia e terapia adjuvante. Os resultados indicam uma alta taxa de resposta patológica, embora outros dados, incluindo sobrevida livre de recorrência, ainda estejam por vir. De modo geral, os resultados apresentados apoiaram a continuação da investigação de terapias neoadjuvantes para melhorar os resultados em pacientes com melanoma de alto risco. 

Durante o período de 22 de junho de 2018 a 10 de maio de 2021, 30 pacientes com melanoma em estágio III cirurgicamente ressecáveis foram recrutados, dos quais 28 procederam ao tratamento planejado. A maioria dos pacientes apresentou envolvimento de mais de um linfonodo, com um tamanho mediano de 3 cm. Onze pacientes da Coorte A e nove da Coorte B tiveram doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 e foram avaliados radiograficamente pré e pós terapia neoadjuvante. A resposta radiográfica variou entre os pacientes, e a resposta patológica também foi heterogênea, com 66,7% da Coorte A e 13,3% da Coorte B alcançando uma resposta patológica completa (pCR). Os eventos adversos durante o tratamento neoadjuvante foram frequentes, com erupção cutânea, hipertensão e hiperglicemia sendo os mais comuns. Complicações pós-operatórias ocorreram em 29% dos pacientes, mas predominantemente de Grau 2. 

A expressão de PD-L1 pré e pós terapia neoadjuvante não se correlacionou consistentemente com a resposta patológica. Não houve desistências durante o tratamento neoadjuvante, e nenhum óbito foi relatado durante o estudo.  

Os medicamentos foram administrados de acordo com o protocolo, com 15 pacientes da Coorte A recebendo cobimetinibe, vemurafenibe e atezolizumabe, enquanto 15 pacientes da Coorte B receberam cobimetinibe e atezolizumabe. Detalhes sobre concentração e frequência de administração não foram fornecidos no resumo apresentado. Adicionalmente, foram analisadas as concentrações plasmáticas de PD-L1 solúvel (sPD-L1) em amostras pré e pós terapias neoadjuvantes, revelando uma ampla variação nos níveis de sPD-L1. Não houve diferenças significativas nos níveis de sPD-L1 entre pacientes com resposta patológica completa (pCR/pCR próximo) e aqueles com doença residual maior. A correlação entre PD-L1 tecidual e solúvel foi fraca. 

Além disso, através de análises exploratórias utilizando citometria de massa, foi avaliada a frequência de populações de células imunes em amostras de sangue periférico em diferentes momentos do tratamento. Observou-se uma associação entre frequências mais altas de células T CD8+ e uma resposta patológica favorável, especialmente em pacientes com pCR ou quase pCR. A análise de expressão de PD-L1 na superfície celular das células T ao longo do tratamento revelou padrões distintos entre pacientes com melanoma BRAF mutado e selvagem. Por outro lado, a citometria de fluxo foi usada para quantificar três populações de células imunes no sangue, porém, não foram encontradas correlações entre suas frequências basais ou mudanças durante o tratamento com a resposta patológica.  

Por fim, o estudo apresenta uma promissora estratégia neoadjuvante para melanoma em estágio III de alto risco, combinando terapia direcionada e imunoterapia anti-PD-L1. Os resultados indicam altas taxas de resposta patológica em ambas as coortes, especialmente naquelas com melanoma BRAF m, sugerindo eficácia desses regimes. Embora a toxicidade tenha sido significativa, não atrasou a cirurgia, e observou-se uma fraca correlação entre respostas radiográficas e patológicas. Apesar de algumas limitações, como o tamanho amostral reduzido e a falta de um braço comparativo, o estudo destaca a emergência do tratamento neoadjuvante como uma abordagem preferida, embora questões sobre o regime ideal e sua tradução em sobrevida permaneçam. Esses achados sustentam a necessidade de futuras investigações e análises correlativas para melhor entender a eficácia e segurança desses regimes neoadjuvantes. 

Referências: 

1) Hieken TJ, Nelson GD, Flotte TJ, Grewal EP, Chen J, McWilliams RR, Kottschade LA, Yang L, Domingo-Musibay E, Dronca RS, Yan Y, Markovic SN, Dimou A, Montane HN, Erskine CL, Piltin MA, Price DL, Khariwala SS, Hui J, Strand CA, Harrington SM, Suman VJ, Dong H, Block MS. Neoadjuvant cobimetinib and atezolizumab with or without vemurafenib for high-risk operable Stage III melanoma: the Phase II NeoACTIVATE trial. Nat Commun. 2024 Feb 16;15(1):1430. doi: 10.1038/s41467-024-45798-8. PMID: 38365756; PMCID: PMC10873383.