Estudo em andamento investiga gilteritinibe mais azacitidina versus azacitidina em adultos com leucemia mieloide aguda FLT3mut+ recém-diagnosticados e inelegíveis para quimioterapia de indução

Gilteritinibe é um inibidor oral de FLT3 que demonstrou eficácia e tolerabilidade favorável em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) FLT3 mutado (FLT3mut+) recidivada/refratária, incluindo duplicação interna em tandem (ITD) e mutações no domínio da tirosina quinase (TKD) 

A combinação de FLT3 com azacitidina (AZA) inibiu o crescimento do tumor, induziu apoptose e diferenciação da linhagem FLT3 ITD de células de leucemia mieloide aguda (LMA) e blastos de pacientes in vitro. A combinação de gilteritinibe com AZA em modelos de xeno–enxerto murinos de LMA com FLT3 ITD, por sua vez, demonstrou sinergia sobre qualquer tratamento sozinho. 

Gilteritinibe é um inibidor oral de FLT3 que demonstrou eficácia e tolerabilidade favorável em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) FLT3 mutado (FLT3mut+) recidivada/refratária, incluindo duplicação interna em tandem (ITD) e mutações no domínio da tirosina quinase (TKD). 

Um ensaio clínico em andamento, de fase 3, aberto e randomizado investiga gilteritinibe mais AZA versus AZA sozinho em adultos com LMA FLT3mut+ recém-diagnosticados (RD) inelegíveis para quimioterapia de indução intensiva (NCT02752035). Os dados foram apresentados no 62º Congresso Anual da ASH. 

O estudo está inscrevendo pacientes com LMA RD FLT3mut+ (ITD ou TKD) com idade ≥ 65 anos e inelegíveis para quimioterapia de indução intensiva pelo investigador; ou pacientes ≥ 18-64 anos de idade com comorbidades específicas que causam inelegibilidade para quimioterapia de indução intensiva. 

O estudo foi iniciado com uma coorte de segurança na qual os pacientes receberam gilteritinibe oral 80 mg/dia como dose inicial nos dias 1-28 (ou 120 mg/dia como o próximo nível de dose) mais AZA 75 mg/m²/dia nos dias 1 a 7 (braço AC) ou AZA sozinho (braço C), administrado em ciclos de 28 dias até que ocorra falta de eficácia, toxicidade inaceitável ou um evento de interrupção. Uma versão anterior do protocolo, incluía um braço de tratamento isolado com gliteritibina (braço A) que foi removido. 

O desfecho primário é a sobrevida global (SG). Os desfechos secundários incluem sobrevida livre de eventos (SLE), melhor resposta, taxas de remissão (remissão completa [RC], RC com recuperação hematológica incompleta [RCi], RC com remissão hematológica parcial [RCp], RC composta [RCc: soma de RC, RCi e RCp]) e duração, taxas de conversão e manutenção da transfusão, sobrevida livre de leucemia, fadiga relatada pelo paciente, segurança e tolerabilidade.  

Uma análise interina e uma final são planejadas quando aproximadamente 70 e 140 mortes foram observadas, respectivamente. SG e SLE serão analisadas ​​usando o teste de log-rank estratificado, com estratos de idade (≥75 vs <75 anos), risco citogenético (favorável ou intermediário vs desfavorável ou LMA secundária) e status de mutação FLT3 (FLT3 TKD vs FLT3 ITD razão alélica baixa [<0,5] vs razão alélica alta FLT3 ITD [≥0,5]). 

As características de todos os pacientes inscritos nas coortes de segurança e randomização em 29 de junho de 2020 foram apresentadas. Na coorte de segurança, 15 pacientes foram inscritos. Quatorze pacientes morreram e 1 paciente continuou em tratamento. A mediana de duração do tratamento foi de 6 ciclos. 40% receberam > 12 ciclos de tratamento. No geral, foi observada uma RCc de 67%. Com base nesses dados, uma dose de gilteritinibe de 120 mg/dia mais AZA foi adotada para a coorte de randomização. 

Em 29 de junho de 2020, 136 pacientes foram randomizados, sendo 114 no braço AC ou C e 22 no braço A. A duração mediana de tratamento foi de 4 ciclos, com 40% tendo recebido ≥ 6 ciclos. Um total de 83 pacientes (61%) na coorte de randomização morreram. 

Os autores lembram que o estudo está em andamento e concluem que nenhum novo sinal de segurança associado ao gilteritinibe 120 mg/dia mais AZA foi observado até o momento. Os dados maduros de remissão a partir da coorte de segurança de gilteritinibe 80-120 mg mais AZA mostram uma taxa de RCc de 67%. Pacientes com LMA RD FLT3mut+ considerados inelegíveis para quimioterapia intensiva continuam a ser randomizados 2:1 para receber gilteritinibe 120 mg/dia mais AZA vs AZA sozinho para tratamento inicial. 

Referência:  

Wang ES, et al. Phase 3, Multicenter, Open-Label Study of Gilteritinib, Gilteritinib Plus Azacitidine, or Azacitidine Alone in Newly Diagnosed FLT3 Mutated (FLT3mut+) Acute Myeloid Leukemia (AML) Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy. Abstract 27. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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