Estudo IMerge: eficácia e segurança do inibidor de telomerase imetelstat para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas

A fase III do estudo IMerge avaliou a eficácia e segurança do inibidor de telomerase imetelstat para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas de baixo risco ao fazer a comparação com um grupo placebo 

Atualmente existe uma lacuna em opções de tratamento para pacientes com síndromes mielodisplásicas de baixo risco que dependem de transfusão de hemácias e apresentam falha da ação de agentes estimulantes de eritropoiese (ESA). Na fase II do estudo IMerge, o tratamento com imetelstat resultou na independência de transfusão em uma ampla população de pacientes. Essa população incluiu indivíduos com síndromes mielodislásicas de baixo risco sem a deleção 5q que eram refratários/recidivados para tratamentos baseados em ESA, virgens de tratamento para lenalidomida e agentes hipometilantes. 

Os grupos foram divididos em imetelstat (n = 118) ou placebo (n = 60), sendo que os pacientes tratados receberam doses de 7,5mg/kg da droga a cada quatro semanas. Subgrupos incluíram grau de risco (baseado no International Prognostic Scoring System – IPSS) carga transfusional prévia, e presença ou ausência de sideroblastos em anel. 

Alguns resultados do trabalho incluem: 

• Independência de transfusão (avaliada em oito semanas): Alcançada em 47 pacientes (39,8%) do grupo imetelstat contra nove pacientes (15%) do grupo placebo (p-valor < 0,001). Essa proporção também foi encontrada nos subgrupos avaliados, incluindo nos pacientes sem sideroblastos em anel; 
• Independência transfusional (avaliada em 24 semanas): Alcançada em 33 pacientes (28%) do grupo imetelstat contra dois (3,3%) do grupo placebo (p-valor < 0,001).  
• Duração mediana da independência de transfusão: 51,6 semanas (IC95: 26,9 a 83,9 semanas) nos pacientes tratados com imetelstat contra 13,3 semanas (IC95: 8 a 24,9 semanas) nos pacientes do grupo placebo (p-valor < 0,001); 

• Melhora hematológica eritroide: 42,4% no grupo imetelstat contra 13,3% no grupo placebo (p-valor < 0,001); 
• Na avaliação do acompanhamento adicional de três meses, 21 pacientes (17,8%) no grupo imetelstat e um (1,7%) no grupo placebo alcançaram independência transfusional superior a um ano, representando um total de 63,6% de respondedores ao imetelstat na avaliação de 24 semanas ou mais; 
• Pacientes que receberam imetelstat apresentaram concentração média de hemoglobina (p-valor < 0,001) e menos transfusões (p-valor = 0,042) que pacientes do grupo placebo; 
• A variação na frequência alélica reduziu em três genes comumente mutados em pacientes com síndromes mielodisplásicas – SF3B1 (p-valor < 0,001), TET2 (p-valor = 0,032), e DNMT3A (p-valor = 0,019) – nos pacientes tratados com imetelstat em relação aos do grupo placebo;  
• A redução na variação da frequência alélica do gene SF3B1 correlacionou-se com a duração prolongada da independência transfusional (p-valor < 0,001); 

Quanto aos eventos adversos, não foram observados novos sinais de segurança, e os eventos mais comuns de graus três ou quatro foram a trombocitopenia e a neutropenia. Taxas semelhantes de sangramentos de graus três ou superior e de infecções foram observados em ambos os grupos. As citopenias com imetelstat foram de curta duração, e mais de 80% delas tornaram-se de graus dois ou inferior dentro de quatro semanas. 

Sendo assim, o tratamento com imetelstat demonstrou eficácia estatisticamente significativa e clinicamente relevante, com taxas de independência transfusional duráveis. Nessa população específica de pacientes com síndromes mielodisplásicas de baixo risco, quase um quinto dos indivíduos tratados com imetelstat apresentaram independência transfusional superior a um ano, o que representa um alívio substancial de complicações associadas às transfusões. Além disso, a redução na variação da frequência alélica de alguns genes avaliados sugere que a droga possui potencial de modificar a doença. 

Referência:

Platzbecker et. al, 2023. CONTINUOUS TRANFUSION INDEPENDENCE WITH IMETELSTAT IN HEAVILY TRANSFUSED NON-DEL(5Q) LOWER-RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROMES RELAPSED/REFRACTORY TO ERYTHROPOIESIS STIMULATING AGENTS IN IMERGE PHASE 3. Apresentado no congresso da European Association of Hematology, em 2023. Informações do Ensaio Clínico: NCT02598661.