Estudo randomizado de fase III sobre monoterapia com Daratumumabe (DARA) vs. monitoramento ativo em pacientes com Mieloma Múltiplo Indolente de Alto Risco: Resultados primários do estudo AQUILA

Neste estudo, os autores apresentam resultados primários do estudo AQUILA, que se trata de um ensaio clínico, randomizado, de fase III que avalia se o daratumumabe (DARA) em monoterapia teria um impacto na progressão para mieloma múltiplo em comparação com o monitoramento ativo. Esse estudo foi discutido no ASH 2024.

O mieloma múltiplo indolente (em inglês, Smoldering Multiple Myeloma – SMM) de alto risco é uma condição precursora assintomática do mieloma múltiplo (MM) ativo, sem opções de tratamento aprovadas. Recentes evidências têm sugerido que pacientes com alto risco de progressão para MM podem se beneficiar de tratamento precoce. O DARA, um anticorpo monoclonal humano IgGκ direcionado ao CD38, com mecanismos de ação diretos contra o tumor e imunomoduladores. O DARA é aprovado como monoterapia para MM recidivo/refratário (RRMM) e em combinação com tratamentos padrões para RRMM e MM recém-diagnosticado. Assim, com base na atividade e tolerabilidade encorajadoras observadas com o DARA em pacientes com SMM de risco intermediário ou alto no estudo clínico de fase II CENTAURUS, o presente estudo clínico de fase III, AQUILA, buscou determinar se DARA poderia atrasar a progressão para MM em comparação com o monitoramento ativo. Nesse estudo, os autores relataram a análise primária do estudo AQUILA. 

Resumidamente, pacientes elegíveis com diagnóstico confirmado de SMM de alto risco há ≤5 anos, definido por células plasmáticas clonais na medula óssea (BMPCS) ≥10% e ≥1 fator de risco (proteína M no soro ≥ 30 g/L, SMM IgA, imunoparesia com redução de 2 isótopos de Ig não envolvidos, razão entre cadeias leves livres envolvidas: não envolvida no soro ≥ 8 e <100, e/ou BMPCs clonais >50% a <60%). Avaliações de lesões focais e líticas foram realizadas no rastreio por TC e RM, sendo revisadas centralmente antes da inclusão no estudo. De modo geral, os pacientes foram randomizados (1:1) para receber DARA (via subcutânea) ou monitoramento ativo. O DARA foi administrado em ciclos de 28 dias (semanal nos ciclos 1 e 2, quinzenal nos ciclos 3-6, e mensal posteriormente), até o ciclo 39, 36 meses ou progressão da doença. A sobrevida livre de progressão (PFS) foi determinada como desfecho primário, definida como progressão para MM ativo ou morte. Como desfechos secundários foram incluídos: a taxa de resposta geral (ORR), PFS no primeiro tratamento para MM (PFS2) e sobrevida global (OS). 

No total, foram randomizados 390 pacientes (DARA: n= 194; monitoramento ativo: n=196). A mediana de idade (64 anos) e tempo desde o diagnóstico de SMM até randomização (0,72 anos) foram semelhantes entre os grupos. A mediana de duração do tratamento com DARA foi de 38 ciclos (35,0 meses). Com seguimento mediano de 65,2 meses, a PFS foi significativamente melhor com DARA em comparação ao monitoramento ativo (HR: 0,49; IC 95%: 0,36-0,67; p <0,0001). A mediana de PFS não foi atingida no grupo DARA vs. 41,5 meses no monitoramento ativo; as taxas estimadas de PFS em 60 meses foram 63,1% vs. 40,8%, respectivamente. A ORR foi de 63,4% com DARA vs. 2,0% no monitoramento ativo (p < 0,0001). Apenas 33,0% dos pacientes no grupo DARA iniciaram o tratamento de primeira linha para MM, comparado a 52,0% no monitoramento ativo. 

Foram observadas tendências positivas a favor do DARA para PFS2 (HR: 0,58; IC 95%: 0,35-0,96) e OS (taxas de OS em 60 meses: DARA, 93,0%; monitoramento ativo, 86,9%; HR: 0,52; IC 95%: 0,27-0,98). Eventos adversos graves ocorreram 40,4% e 30,1% dos pacientes nos grupos DARA e monitoramento ativo, respectivamente, sendo a hipertensão o evento mais comum. A frequência de descontinuação devido a eventos adversos foi baixa (5,7%). Em conclusão, os resultados demonstraram que a monoterapia com DARA foi bem tolerada e mostrou benefícios clínicos significativos na prevenção ou atraso da progressão para MM ativo em pacientes com SMM de alto risco. De modo geral, os resultados sustentam fortemente a intervenção precoce com DARA nesses pacientes, em comparação ao monitoramento ativo. 

Referências: 

1. Meletios-Athanasios Dimopoulos, Peter M. Voorhees, , Fredrik Schjesvold et al. Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Monotherapy Versus Active Monitoring in Patients with High-Risk Smoldering Multiple Myeloma: Primary Results of the Aquila Study. ASH 2024.