Estudo THOR de Fase III: Resultados de erdafitinibe vs pembrolizumabe em pacientes pré-tratados com câncer urotelial avançado ou metastático com alterações selecionadas no FGFR

Resultados do estudo THOR mostram que o uso de erdatinibe e pembrolizumabe proporcionaram taxas de sobrevida global semelhantes em pacientes com câncer urotelial avançado ou metastático com FGFRalt e não tratados anteriormente com anti-PD-(L)1, com erdatinibe acarretando uma sobrevida livre de progressão numericamente mais longa e uma taxa de duração de resposta numericamente mais alta

O estudo THOR de fase III é um ensaio randomizado e aberto que compara a eficácia de erdafitinibe versus quimioterapia em pacientes com câncer urotelial avançado ou metastático (mUC)¹1 O erdatinibe (erda) é um inibidor oral seletivo da tirosina quinase pan-FGFR que recebeu aprovação acelerada nos Estados Unidos e em 17 outros países para o tratamento do câncer urotelial localmente avançado ou metastático em adultos com FGFR3/2alt suscetível que progrediram após quimioterapia contendo platina²2. O FGFR3 é um receptor do fator de crescimento de fibroblastos, que é um receptor tirosina quinase envolvido na proliferação celular, diferenciação e biossíntese de esteróides.  

Nos últimos anos, insights sobre o papel potencial das imunoterapias para o câncer de bexiga levaram à aprovação de inibidores de checkpoint, como o atezolizumabe, avelumabe, nivolumabe e pembrolizumabe (pembro) para pacientes com mUC. Entretanto, estudos mostraram que mutações no FGFR3 são encontradas com mais frequência em tumores luminais, que são comparativamente menos responsivos aos inibidores de checkpoint, e que os tumores da bexiga com mutação no FGFR3 estão associados à redução da infiltração de células T e à baixa expressão de PD-L1³3 Os resultados apresentados pela Dra. Siefker-Radtke são da coorte do estudo THOR que avaliou a eficácia de erda vs pembro em pacientes com mUC sem tratamento prévio com anti-PD-L1. 

O estudo incluiu pacientes com ≥18 anos com mUC avançado e irressecável com seleção para a mutação FGFR3/2alt, ECOG PS 0-2, progressão da doença em 1 tratamento (tx) anterior e virgens de anti-PD-(L)1. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber erda 8 mg QD com titulação farmacodinamicamente guiada para 9 mg ou Pembro 200 mg Q3W. O desfecho primário desta coorte foi avaliar a sobrevida global (SG), e os desfechos secundários foram a sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO) e segurança. 

No ponto de corte de dados de 15 de janeiro de 2023, o grupo de intenção de tratar (acompanhamento mediano de 33,2 meses) compreendia 175 pontos no braço erda e 176 no braço pembro. O desfecho primário não foi alcançado, sem diferença estatisticamente significativa na SG entre os braços (Tabela). O grupo que recebeu o tratamento com erda apresentou SLP numericamente mais longa e TRO numericamente mais alta, mas com duração de resposta mais curta. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (EARTs) mais comuns de qualquer grau foram: hiperfosfatemia (73%), estomatite (45%), diarréia (45%) e boca seca (35%) com erda; no braço que recebeu terapia com pembro, os principais relatos foram de prurido (12%), astenia (10%), hipotireoidismo (10%) e fadiga (10%). Ainda, EARTs de grau 3-4 e graves ocorreram em 43% e 13% no braço erda e 12% e 10% no braço Pembro, respectivamente. EARTs que levaram à morte não foram registrados no braço Erda, enquanto ocorreram 3 óbitos de pacientes (2%) no braço pembro. Também foi registrado que 15% dos pacientes descontinuaram a terapia com erda e 5% pembro devido à ocorrência de EARTs. As toxicidades foram controláveis com modificações de dose. 

Com base nos resultados obtidos, o estudo demonstra que erda e pembro apresentaram sobrevida global semelhante em pacientes com mUC com FGFRalt e virgens em anti-PD-(L)1, com a terapia com erda demonstrando uma sobrevida livre de progressão numericamente mais longa e uma taxa de duração de resposta numericamente mais alta.  

Referências

1. SIEFKER-RADTKE. Arlene O.  Phase III THOR study: Results of erdafitinib (erda) vs pembrolizumab (pembro) in pretreated patients (pts) with advanced or metastatic urothelial cancer (muc) with select fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt). Apresentação 2359O, Sessão Proffered Paper session 1 – Genitourinary tumours, non-prostate. ESMO Congress 2023, Outubro de 2023. 
2. LORIOT, Yohann et al. Erdafitinib in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine, v. 381, n. 4, p. 338-348, 2019.
3. KALEBASTY, Arash Rezazadeh et al. Outcomes of Patients with Advanced Urothelial Carcinoma after Anti–programmed Death-(ligand) 1 Therapy by Fibroblast Growth Factor Receptor Gene Alteration Status: An Observational Study. European Urology Open Science, v. 47, p. 48-57, 2023.