[VÍDEO] – Fusões do gene NTRK representam um alvo importante em diversos tumores

Rearranjos dos genes NTRK representam um alvo molecular emergente em uma miríade de tumores. Os três genes da família do NTRK (NTRK1, NTRK2 e NTRK3) possuem papéis importantes no desenvolvimento neuronal, sobrevivência e proliferação celular. Alterações gênicas como mutações ou hiperexpressão podem ser encontradas, porém as fusões envolvendo o NTRK são o mecanismo mais comum de ativação oncogênica.

Apesar de inicialmente identificadas em câncer colorretal e carcinoma papilífero de tireóide, as fusões do NTRK podem ser encontradas em diversos tipos diferentes de tumor em adultos e crianças. Estes tumores podem ser agrupados em duas categorias diferentes de acordo com a frequência de sua ocorrência. No primeiro grupo estão os tumores raros, porém com alta incidência da fusão do NTRK, representados pelo tumor secretório da mama, tumor de glândula salivar do tipo MASC, e dois tumores pediátricos, nefroma mesoblástico congênito e fibrosarcoma infantil. Na segunda categoria a fusão ocorre em menor frequência, porém em tumores mais comuns, como pulmão, colorretal, tireoide, melanoma, sarcoma, GIST, gliomas, entre outros.

As fusões do NTRK podem ser detectadas por diferentes métodos. Historicamente, para detecção de rearranjos utiliza-se o FISH e o PCR, embora mais recentemente os métodos mais eficazes para detecção destas alterações cromossômicas são o sequenciamento de última geração (NGS) tanto baseado em DNA quanto em RNA. Vale ressaltar que a imunohistoquímica é um exame barato e sensível, que detecta superexpressão da proteína TRK, podendo ser usado como screening inicial para fusões do NTRK.

Dois inibidores de tirosina quinase, Larotrectinib e Entrectinib, estão com desenvolvimento clínico mais avançado. O Larotrectinib, uma droga oral, é o inibidor mais específico do TRK sendo testado em pacientes com diferentes tipos de câncer. Dados consistentes de três estudos de fase I e II em população adulta e pediátrica já foram apresentados. Possui apresentação em cápsulas e formulação líquida, que permite o uso na população pediátrica. No Congresso da ESMO 2018 foram apresentados os resultados de 122 pacientes, somando 67 novos pacientes ao primeiro reporte de 55 pacientes da publicação do NEJM (Drilon, 2018). A taxa de resposta expressiva de 81%, independente do tipo de tumor, idade do paciente ou subtipo de fusão foi mantida nessa nova avaliação apresentada. Além disso, demonstrou resposta duradoura com 73% dos pacientes ainda em tratamento e a mediana de duração de resposta ainda não foi atingida. O tratamento foi muito bem tolerado, sendo os efeitos mais comuns: fadiga, elevação de transaminases, náuseas e vômitos, todos de intensidade leve. Somente 1 dos 122 pacientes tiveram o tratamento descontinuado por efeito colateral. Destaca-se alguns efeitos adversos característicos relacionados a inibição da via do TRK: vertigem, aumento do apetite e alteração no limiar da dor.

Conclui-se que o Larotrectinib é uma droga potente, com resposta duradoura, segura e específica para via do TRK. O rearranjo do TRK é ubíquo. Deve-se disseminar a importância da pesquisa do TRK em um número cada vez maior de tumores.

Assista o vídeo com o dr. Fernando Santini:

Referências
– Drilon et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018; 378:731-739
– Cocco et al. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2018)
– Lassen UN, Albert CM, Kummar S, et al. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach. Presented at: the ESMO 2018 Congress; Munich, Germany: October 19-23, 2018. Abstract 409O.