HERB: T-DXd em pacientes com tumores de vias biliares que expressam HER2

Trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) é um anticorpo-droga conjugado, composto por um anticorpo monoclonal anti-HER2 humanizado, um ligante clivável e um inibidor de topoisomerase I, que demonstra atividade em diversos tumores que apresentam amplificação ou mutação em HER2

Os cânceres de vias biliares têm biologia agressiva e opções de tratamento ainda bastante limitadas. Com uma taxa de positividade de HER2 de 5 a 20% nesses tumores, algumas séries de casos e pequenos ensaios clínicos mostraram sinais de atividade antitumoral com o bloqueio de HER2 nessa população. Durante o Congresso Mundial da ASCO 2022, foram apresentados os dados do HERB, um estudo de fase 2, braço único, multicêntrico e de iniciativa do investigador que avalia T-DXd em pacientes com tumores de vias biliares que expressam HER2. 

A expressão de HER2 foi confirmada centralmente (HER2-positivo: IHQ 3+ ou IHQ2+/ISH+, e expressão de HER2-baixa: status de IHQ/ISH de 0/+, 1+/-, 1+/+ ou 2+/-) nos pacientes com tumores de vias biliares refratários ou intolerantes ao regime contendo gencitabina. Os indivíduos foram, então, selecionados para receber 5,4 mg/kg de T-DXd a cada 3 semanas. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva confirmada (TRO) em pacientes HER2-positivos por revisão central independente.  

Resultados: 

Um total de 32 pacientes (24 com HER2-positivo e 8 com HER2-baixo) receberam T-DXd. Vinte e dois com HER2-positivo, excluindo 2 pacientes inelegíveis, foram selecionados para análise de eficácia primária. Entre os 22 pts, a positividade para HER2 foi de 45,5% e 54,5% de acordo com IHQ3+ e IHQ2+/ISH+, respectivamente. Os locais primários identificados foram: vesícula biliar (11 pacientes), extra-hepática (6), intra-hepática (3) e papila de Vater (2). O número médio de regimes anteriores foi 2. 

A TRO confirmada em pacientes HER2-positivos foi de 36,4% (2 respostas completas e 6 parciais; IC 90% 19,6-56,1), indicando melhora estatisticamente significativa na TRO (P = 0,01). A taxa de controle de doença (TCD), mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) e mediana de sobrevida global (SG) foram 81,8% (IC 95% 59,7-94,8), 4,4 meses (IC 95% 2,8-8,3) e 7,1 meses (IC 95% 4,7-14,6), respectivamente.  

Além disso, a eficácia promissora foi observada também em pacientes com HER2-baixo. A TRO, TCD, SLP e SG foram 12,5% (1 resposta paricial; IC 95% 0,3-52,7), 75,0% (IC 95% 34,9-96,8), 4,2 meses (IC 95% 1,3-6,2 ) e 8,9 meses (IC 95% 3,0–12,8), respectivamente.  

No conjunto de análise de segurança (n = 32), eventos adversos secundários ao tratamento de grau 3 ou 4 ocorreram em 81,3% (26/32), sendo os mais comuns; anemia (53,1%), neutropenia (31,3%) e leucopenia (31,3%). Eventos adversos que levaram à descontinuação do medicamento ocorreram em 8 indivíduos (25,0%). Oito pacientes (25,0%) desenvolveram doença pulmonar intersticial, porém não julgada por um comitê independente. 

Os autores concluem que o T-DXd demonstrou atividade promissora em pacientes com tumores de vias biliares que expressam HER2. Embora o perfil de segurança tenha sido geralmente consistente com outros estudos T-DXd, a doença pulmonar intersticial requer monitoramento e intervenção cautelosos.  

Referências:  

1. Ohba A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing unresectable or recurrent biliary tract cancer (BTC): An investigator-initiated multicenter phase 2 study (HERB trial). 2022 ASCO Congress.