Highlights dia 02 (11/12) SABCS 2024

Dr Gilberto Amorim 

Oncologia D’Or 

CRM 5256783-4 

Continuando com a cobertura do SABCS® 2024, tivemos o segundo dia da conferência, no qual tivemos a apresentação de importantes resultados como a avaliação de longo prazo do estudo OlympiA. Além disso, também tivemos o trabalho apresentado pelo Dr. Jhaveri, que apresentou os resultados do EMBER3, um estudo explorou o uso do Imlunestrant, um degradador oral seletivo do receptor de estrogênio com penetração oral no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado RE+ / HER2- que progrediram durante ou após terapia com inibidor de aromatase. 

Confira abaixo os principais destaques escritos pelo Dr. Gilberto Amorim. 

GS1-01: Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), as Monotherapy & Combined with Abemaciclib, for Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer (ABC), Pretreated with Endocrine Therapy (ET): Results of the Phase 3 EMBER-3 Trial1 

Imlunestrant (IM) é um novo degradador oral seletivo do receptor de estrogênio (SERD), com penetração cerebral, que fornece inibição contínua de RE, mesmo em cânceres com mutações no gene que codifica ERα (ESR1). O EMBER3 é um estudo de fase 3 em câncer de mama avançado RE+, HER2– que recorreu ou progrediu durante ou após terapia com inibidor de aromatase, administrado sozinho ou com um inibidor de ciclina (CDKi4/6). A randomização foi 1:1:1 para receber imlunestrant (IM), monoterapia endócrina padrão (TP) ou imlunestrant–abemaciclibe (IM-AB). Os desfechos primários foram a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador com IM em comparação com TP entre pacientes com mutações ESR1 e entre todos os pacientes e IM-AB em comparação com IM entre todas as pacientes randomizadas.  

874 pacientes foram incluídas, (331 IM, 330 TP e 213 IM-AB). Entre as 256 pacientes com mutações ESR1, a SLP mediana foi de 5,5 m com IM e 3,8 m com TP. Na população geral, a SLP mediana foi de 5,6 m com IM e 5,5 m com TP (HR: 0,87; IC de 95%, 0,72 a 1,04; P=0,12). Entre 426 pacientes na comparação de IM-AB com IM, a SLP mediana foi de 9,4 m e 5,5 m, respectivamente (HR: 0,57; IC de 95%, 0,44 a 0,73; P<0,001). A incidência de eventos adversos de grau 3 ou superior foi de 17,1% com IM, 20,7% com TP e 48,6% com IM-AB. Os autores concluem que o tratamento com imlunestrant levou a uma SLP significativamente maior do que a terapia padrão entre aquelas com mutações ESR1, mas não na população geral. Imlunestrant–abemaciclibe melhorou significativamente a SLP em comparação com imlunestrant, independentemente do status de mutação ESR1.  

O estudo foi publicado simultaneamente no NEJM.  

GS1-06: PRO B – A Superiority Randomized Controlled Trial Evaluating the Effects of Symptom Monitoring in Metastatic Breast Cancer Patients2 

O estudo recrutou pacientes em tratamento para câncer de mama metastático, que utilizaram um app em um smartphone, para relatar diretamente seus sintomas (PRO) de forma semanal (grupo de intervenção) vs grupo controle sem essa abordagem. Conforme os sintomas relatados, alertas são gerados para a equipe (ida a emergência, etc…mas não foram detalhadas quais intervenções); 

Foram 920 pacientes no total; Desfecho primário – avaliação de fadiga com 6 meses (T-score); sobrevida global em 12meses também foi avaliada. Quase metade das pacientes estavam em QT, 70% tinham doença visceral; 18% faleceram nos 2 anos subsequentes – população bastante “doente”; Adesão de 89% aos 6 meses 72% no grupo controle. Houve tendência de ganho sobrevida, em especial em pacientes com doença visceral…29% redução do risco de morte no grupo “alerta”? O estudo fornece mais evidências de que a integração de alertas com base no monitoramento PRO no tratamento de rotina de pacientes com câncer de mama avançado leva a um melhor controle dos sintomas e melhores escores funcionais. O monitoramento PRO com base em alertas diminuiu significativamente os níveis de fadiga, melhorou o funcionamento físico e a qualidade de vida geral. Com base nessas descobertas, os autores concluem que o monitoramento PRO deve se tornar padrão de tratamento para pacientes com câncer de mama avançado.  

GS1-08: Association Between Risk-Reducing Surgeries and Survival in Young BRCA Carriers with Breast Cancer: Results from an International Cohort Study3 

Em portadores de variantes patogênicas/provavelmente patogênicas (PVs) dos genes BRCA1 e/ou BRCA2, estratégias de redução de risco de câncer são recomendadas. Enquanto a salpingooforectomia (RRSO) de redução de risco demonstrou melhorar a sobrevida global (SG), a mastectomia bilateral redutora de risco (RRM) reduz o risco de desenvolver câncer de mama (CM), mas não tem benefício comprovado de SG. Existem evidências muito limitadas sobre RRSO e/ou RRM especificamente em portadores de BRCA com diagnóstico prévio de CM em uma idade jovem. Foram investigados a associação entre RRM e/ou RRSO com resultados de sobrevida na maior coorte global de jovens portadores de BRCA com CM. É um estudo retrospectivo, internacional, multicêntrico, incluindo mulheres portadoras de BRCA1 e/ou BRCA2 germinativo e diagnosticadas entre 01/2000 e 12/2020 com CM E I-III com 40 anos ou menos. O desfecho primário foi a SG. A sobrevida livre de doença (DFS) e o intervalo livre de CB (BCFI) foram desfechos secundários.  

De 109 centros em 5 continentes, 5290 pacientes foram incluídos. A idade média no diagnóstico de CM foi de 35 anos (IQ 31-38). Um total de 3361 (63,5%) BRCA1, 2708 (51,2%) tinham CM com LINF NEG e 2421 (45,8%) HR+. Um total de 2910 (55,0%) pacientes foram submetidos a RRM e 2782 (52,6%) RRSO. O tempo médio do diagnóstico de CM para RRM foi de 0,8 anos (IQ 0,5-2,7) e para RRSO foi de 3,0 anos (IQ 1,3-6,8); mediana do acompanhamento foi de 5,1 anos (IQ 2,7-8,3) após RRM e 4,9 anos (IQ 2,3-8,1) após RRSO. Após um acompanhamento mediano de 8,2 anos, RRM foi associada a um risco significativamente reduzido de eventos OS (HR: 0,65, IC 95% 0,53-0,78). Essa associação foi observada independentemente do gene BRCA específico, idade no diagnóstico de CM, subtipo de tumor, tamanho do tumor e estado nodal. RRM também foi associado a um risco significativamente reduzido de eventos DFS (HR 0,58, IC de 95% 0,52-0,65) e BCFI (HR 0,55, IC de 95% 0,48-0,62). RRSO foi associado a um risco significativamente reduzido de eventos OS (HR 0,58, IC de 95% 0,48-0,71). Essa associação foi observada independentemente da idade no diagnóstico de BC, tamanho do tumor e status nodal. Uma interação significativa foi observada de acordo com o gene BRCA específico (portadores de BRCA1: HR 0,44, IC de 95% 0,34-0,57; portadores de BRCA2: HR 0,85, IC de 95% 0,64-1,15) e subtipo de tumor (BC triplo-negativo: HR 0,44, IC de 95% 0,33-0,58; BC HR+: aHR 0,80, IC de 95% 0,60-1,05). RRSO também foi associado a um risco significativamente reduzido de eventos DFS (HR 0,68, IC de 95% 0,61-0,77) e BCFI (HR 0,65, IC de 95% 0,57-0,74). Nesta coorte internacional única de portadores de BRCA com diagnóstico prévio de CM em idade jovem, RRM e RRSO foram ambos associados a uma melhora significativa em OS, DFS e BCFI.  

Estes dados podem melhorar o aconselhamento destas jovens pacientes com CM sobre estratégias de redução de risco de câncer. 

GS1-09: OlympiA: A phase 3, Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Adjuvant Olaparib after (Neo)Adjuvant Chemotherapy in Patients w/ Germline BRCA1 & BRCA2 Pathogenic Variants & High-Risk HER2-Negative Primary Breast Cancer: Longer Term Follow4 

OlympiA é o estudo de olaparibe (OLA) adjuvante após quimioterapia (neo)adjuvante em pacientes BRCA1 e/ou BRCA2 e câncer de mama primário HER2-negativo de alto risco. O que há de novo? O acompanhamento de longo prazo. O benefício de OLA em termos de IDFS, DDFS e OS foi mantido com efeitos semelhantes aos relatados em análises anteriores. Para IDFS, HR=0,65 (IC de 95%: 0,53, 0,78); IDFS aos 6 anos (OLA vs PL): 79,6% vs 70,3% (dif. 9,4%; IC de 95%, 5,1%, 12,7%). Para DDFS, HR=0,65(IC de 95%: 0,53, 0,81); Porcentagens de DDFS de 6 anos (OLA vs PL): 83,5% vs 75,7% (dif. 7,8%; IC de 95%, 3,8%, 11,5%). Para OS, HR 0,72 (IC de 95%: 0,56, 0,93); OS (OLA vs PL): 87,5% vs 83,2% (dif. 4,4%; IC de 95%, 0,9%, 6,7%). O benefício de OLA foi consistente em todos os subgrupos principais. Após 6,1 anos de seguimento mediano, um ano de OLA adjuvante após quimioterapia (neo)adjuvante continua a demonstrar melhorias significativas em IDFS, DDFS e OS e com toxicidade aceitável e nenhuma evidência de risco aumentado de MDS ou AML.  

PS7-01: Efficacy of RLY-2608, a mutant-selective PI3Kα inhibitor in patients with PIK3CA-mutant HR+HER2- advanced breast cancer: ReDiscover trial Presenting5  

Mutações oncogênicas PIK3CA são encontradas em aproximadamente 40% dos cânceres de mama HR+HER2- (CM); no entanto, a toxicidade (hiperglicemia, erupção cutânea, diarreia, estomatite) de inibidores não seletivos (i) limita sua tolerabilidade e eficácia.  

RLY-2608 é o primeiro PI3Kαi oral, mutante seletivo e alostérico O estudo avaliou a eficácia e segurança de RLY-2608 + fulvestranto de dose padrão (F) em pacientes com mutante PIK3CA, CM HR+HER2- Pacientes adultos previamente tratados com BC HR+HER2- avançado e mutação PIK3CA por avaliação local foram elegíveis. Os principais objetivos foram a eficácia avaliada pelo investigador e eventos adversos (EAs). 116 pacientes receberam RLY-2608 (100-1000 mg BID) + F. Todos os pacientes receberam terapia endócrina anterior e 51% CDK4/6i prévio, todos com 2 terapias sistêmicas anteriores para doença avançada, incluindo 57% com F/SERD anterior e 22% com quimioterapia anterior ou anticorpo conjugado-droga. Os AEs relacionados ao tratamento foram geralmente de baixo grau, controláveis ​​e reversíveis, mais comumente hiperglicemia (42% qualquer grau; 2% Gr 3), náusea (40%; 1% Gr 3), aumento da creatinina (34%; 0 Gr 3), fadiga (32%; 7% Gr 3) e diarreia (28%; 1% Gr 3). Não houve TRAEs de grau 4/5. De 52 pts sem alterações PTEN/AKT, o mPFS foi de 9,2 meses (IC de 95% 5,5-12,4), 18/26 (69,2%) avaliáveis para resposta tiveram redução radiográfica do tumor e 8 atingiram uma resposta objetiva (30,8%, IC de 95% 14,3-51,8) com tempo médio de resposta de 8 semanas. 

RLY-2608 demonstrou eficácia inicial durável e segurança/tolerabilidade favoráveis ​​em genótipos PIK3CA em pts fortemente pré-tratados previamente expostos a CDK4/6i com BC avançado mutante PIK3CA HR+HER2- sem alterações PTEN/AKT simultâneas. Esses dados validam RLY-2608 como o primeiro PI3Kαi seletivo pan-mutante alostérico devendo avançar para estudos de fase 3. 

RF1-03: Three-year event-free survival (EFS) of the multicenter phase II TRAIN-3 study evaluating image-guided optimization of neoadjuvant chemotherapy duration in stage II and III HER2-positive breast cancer (BOOG 2018-01)6  

Foram apresentamos os resultados do desfecho primário, sobrevida livre de eventos (SLE) de 3 anos.  

O TRAIN-3 é um estudo de fase 2 de braço único em 43 hospitais na Holanda. Pacientes com câncer de mama HER2 positivo em estágio II-III receberam até nove ciclos de terapia sistêmica neoadjuvante com paclitaxel, trastuzumabe, carboplatina e pertuzumabe (PTC-Ptz) e foram encaminhados para cirurgia assim que uma resposta radiológica completa foi observada na ressonância. 235 pacientes com tumores HR- receberam 1-3 (n=91, 38,7%), 4-6 (n=76, 32,3%) ou 7-9 (n=68, 28,9%) ciclos de PTC-Ptz. 232 pacientes com tumores HR+ receberam 1-3 (n=69, 29,7%), 4-6 (n=71, 30,6%) ou 7-9 (n=92, 39,7%) ciclos de PTC-Ptz. Após um acompanhamento mediano de 39,7 meses (IQ 34,8-45,4), a SLE de 3 anos foi de 92,1% (IC de 95% 88,5-95,8) no subgrupo HR- e 92,0% (IC de 95% 88,5-95,6) no subgrupo HR+. As taxas de SLE em pacientes tratados com 1-3 ciclos de terapia sistêmica neoadjuvante foram de 96,0% (IC de 95% 91,6-100) em pacientes HR- e 97,1% (IC de 95% 93,3-100) em pacientes HR+. Os números correspondentes foram 90,8% (IC 95% 84,5-97,5) e 92,8% (IC 95% 87,0-99,1) em pacientes tratados com 4-6 ciclos e 87,6% (IC 95% 79,1-97,0) e 87,1% (80,3-94,6) em pacientes tratados com 7-9 ciclos.  

Em pacientes com câncer de mama HER2+ estágio II-III, a otimização do tratamento guiada por RNM está associada a excelente SLE em 3 anos. Esses resultados confirmam que um em cada três pacientes com doença HR- e um em cada seis pacientes com doença HR+ podem ser tratados efetivamente com apenas três ciclos de QT neoadjuvante com redução significativa na toxicidade. 

Referências 

1. Jhaveri, K., GS1-01: Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD), as Monotherapy & Combined with Abemaciclib, for Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer (ABC), Pretreated with Endocrine Therapy (ET): Results of the Phase 3 EMBER-3 trial; Disponível em: https://sabcs.org/Portals/0/Documents/Embargoed/GS1-01%20Embargoed.pdf?ver=ySl0ySftrbySAcanm6R57A%3d%3d
2. Karsten, M.M., GS1-06: PRO B – A Superiority Randomized Controlled Trial Evaluating the Effects of Symptom Monitoring in Metastatic Breast Cancer Patients; Disponível em: https://sabcs.org/Portals/0/Documents/Embargoed/GS1-06%20Embargoed.pdf?ver=4pV5kCxvb4Zo7oasiEhFxg%3d%3d
3. Lambertini, M. GS1-08: Association between risk-reducing surgeries and survival in young BRCA carriers with breast cancer: results from an international cohort study. Disponível em: https://sabcs.org/Portals/0/Documents/Embargoed/GS1-08%20Embargoed.pdf?ver=9pxlvFm0NKFNPmAgpDr1-Q%3d%3d
4. Garber, J. GS1-09: OlympiA: A phase 3, Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Adjuvant Olaparib after (Neo)Adjuvant Chemotherapy in Patients w/ Germline BRCA1 & BRCA2 Pathogenic Variants & High-Risk HER2-Negative Primary Breast Cancer: Longer Term Follow by Judy Garber. Disponível em: https://sabcs.org/Portals/0/Documents/Embargoed/GS1-09%20Embargoed.pdf?ver=QzmPFwjedZIaUkgY_OS0Jw%3d%3d
5. Saura, C. PS7-01: Efficacy of RLY-2608, a mutant-selective PI3Kα inhibitor in patients with PIK3CA-mutant HR+HER2- advanced breast cancer: ReDiscover trial. Disponível em: https://sabcs.org/Portals/0/Documents/Embargoed/PS7-01%20Embargoed.pdf?ver=njDhilPM_ne-QqkwEvqTTw%3d%3d.
6. Louis, F. RF1-03. Three-year event-free survival (EFS) of the multicenter phase II TRAIN-3 study evaluating image-guided optimization of neoadjuvant chemotherapy duration in stage II and III HER2-positive breast cancer (BOOG 2018-01). Disponível em: FINAL SABCS 2024 Full Program Nov 1 update.pdf