IDRX-42: novo inibidor de tirosina quinase para tumor estromal gastrointestinal avançado

IDRX-42, um inibidor de tirosina quinase altamente seletivo, demonstra potencial antitumoral com taxas de resposta e de benefício clínico expressivos em pacientes com Tumor Estromal Gastrointestinal metastático expostos ou não ao tratamento com outros inibidores de tirosina quinase. Além disso, essa molécula apresenta margem para escalonamento de dose

O Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST) é o tipo mais comum de sarcomas de partes moles a acometer o trato gastrointestinal. Sua fisiopatologia é baseada na ativação constitutiva das quinases KIT e PDGFRA e sustenta, portanto, o racional clínico para o emprego de inibidores de tirosina quinase (TKI). No entanto, uma segunda mutação nesses genes leva à resistência aos TKIs atualmente disponíveis. O IDRX-42 surge, portanto, como uma nova proposta de inibição de TKI potente e altamente seletiva de KIT, atuando tanto em mutações primárias e secundárias nesse gene. 

O estudo de fase I, StrateGIST 1, apresentou na ASCO 2024 os efeitos da administração de IDRX-42 oral pela primeira vez em humanos. Foram incluídos 42 pacientes com GIST metastático não expostos a TKIs, expostos previamente em segunda linha ou linhas subsequentes, com mediana de duração de tratamento de 19 semanas (2-73), estando 30 pacientes ainda em tratamento no momento do cutoff (2 de janeiro de 2024). Por ser um estudo de fase I, as principais avaliações se voltam para a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral de IDRX-42 oral.  

Na análise apresentada, cinco doses (120, 240, 400 e 600mg 1x ao dia; 400mg 2x ao dia) foram testadas e demonstraram segurança para continuar o escalonamento, de modo que a dose máxima tolerada ainda não foi atingida. Nove pacientes apresentaram resposta parcial, de modo que a taxa de benefício clínico (resposta parcial ou doença estável por 16 semanas ou mais) foi de 71% na coorte total e de 100% naqueles pacientes que receberam o fármaco em 2ª linha. Corroborando a eficácia e potencial antitumoral de IDRX-42, a avaliação temporal de DNA tumoral circulante, demonstrou redução nas mutações primárias e secundárias no gene KIT. 

Com relação à segurança, as toxicidades relacionadas ao tratamento foram majoritariamente de baixo grau (G3/G4 em 8 dos 42 pacientes), sendo as mais frequentes (≥25%) as gastrointestinais e fadiga. Dois eventos foram classificados como toxicidade limitante de dose, sendo um quadro de síncope (600mg 1x ao dia) e um de vômito (400mg 2x ao dia). Em ambos, a redução de dose permitiu continuidade do tratamento por mais 8 e 5 meses, respectivamente. Apenas dois pacientes descontinuaram o tratamento devido à sua toxicidade. 

Os resultados de fase I demonstram a promissora eficácia clínica e favoravelmente segura de IDRX-42, em pacientes com GIST avançado resistentes aos TKIs padrões. O escalonamento de dose segue em progresso e o estudo conta com outras coortes, segregadas por número de linhas terapêuticas anteriores, ainda em análise. 

Referências:  

1. Gebreyohannes YK, Wozniak A, Zhai ME, et al. Robust Activity of Avapritinib, Potent and Highly Selective Inhibitor of Mutated KIT, in Patient-derived Xenograft Models of Gastrointestinal Stromal Tumors. Clin Cancer Res 2019.
2. Schöffski P, Heinrich MC, Trent JC, et al. StrateGIST 1: A first-in-human (FIH), phase 1 study of IDRX-42 in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors resistant to prior treatment with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 11501). doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.11501 .