Importância do biomarcador HER-2 no contexto do câncer gástrico

Estudos recentes discutem a eficácia das drogas anti-HER-2 em pacientes com câncer gástrico, ressaltando a importância da identificação do biomarcador HER-2 neste cenário

A família de receptores HER (human epidermal growth factor receptor) detém um papel fundamental na fisiopatogenia de diversos tumores, regulando ciclo celular, sobrevivência, proliferação e diferenciação através da transdução de sinais. Esta família é composta por 4 tipos de receptores HER-1 (ou EGFR), HER-2, HER-3 e HER-4. Apesar de todos serem receptores transmembrana com um domínio tirosina quinaste, HER-2 possuiu a particularidade de não ter um ligante conhecido, podendo sofrer auto, homo ou heterodimerização.  

Apesar da literatura apresentar dados variáveis sobre a prevalência da hiperexpressão do HER-2 em tumores gastroesofágicos, em geral sabe-se que esta hiperexpressão está presente em aproximadamente 30% daqueles casos localizados na junção gastroesofágica, e 10% nas lesões gástricas. 

Em 2010, o estudo fase III, TOGA, demonstrou o benefício pela primeira vez de uma droga alvo-direcionada no tratamento do câncer  de estômago avançado. O uso de trastuzumabe, combinado à quimioterapia de primeira linha baseada em platina e fluoropirimidina, nos casos com hiperexpressão do HER-2, levou a um aumento na sobrevida global (SG) de 11,1 para 13,8 meses (hazard ratio [HR] 0,74; IC 95%: 0,60–0,91; p=0,0046). Posteriormente, tanto o aumento na dose do trastuzumabe (ensaio clínico HELOISE), quanto o uso do bloqueio combinado com pertuzumabe (ensaio clínico JACOB), falharam em demonstrar benefício adicional na SG.  

Recentemente foram apresentados dados preliminares de eficácia da combinação de imunoterapia (pembrolizumabe) ao regime contendo quimioterapia e trastuzumabe, em primeira linha. Apesar de ainda não terem sido apresentados os dados de SG, o FDA aprovou tal regime baseado em um benefício expressivo em taxa de resposta: 74,4% vs 51,9% (diferença de 22,7% [IC 95%, 11.2-33.7], P = 0,00006).  

Da mesma forma, diversos estudos falharam em demonstrar benefício da manutenção do bloqueio desta via, como tratamento de segunda linha. Dentre os estudos, podemos destacar o estudo clínico GATSBY, que utilizou TD-M1 comparado à quimioterapia, e o estudo clínico T-ACT, que avaliou o uso de trastuzumabe além da progressão combinado à quimioterapia.  

A perda da hiperexpressão do HER-2 na progressão, assim como a heterogeneidade tumoral explicam, pelo menos em parte, por que não atingimos taxas semelhantes de sucesso em câncer gástrico quando comparado ao câncer de mama, por exemplo. 

Inicialmente estudada em câncer de mama, o conjugado droga-anticorpo  trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) se tornou a segunda droga anti-HER-2 a demonstrar benefício em câncer gástrico. No estudo DESTINY Gastric01, pacientes asiáticos, que haviam falhado a pelo menos 2 linhas de tratamentos sistêmicos, foram randomizados para receber T-DXd ou quimioterapia. A terapia alvo obteve uma taxa de resposta de 51% vs 14%, além de um benefício em SG de 12,5 vs 8,4 meses (HR 0,59; IC 95% CI: 0,39-0,88; P=0,01). Esta droga possui a vantagem de apresentar alta relação droga/anticorpo (8 vezes), além da clivagem no lisossomo do linker, liberando a droga citotóxica no meio intracelular e permitindo sua difusão nas células adjacentes, independente do status HER-2, o que faz do T-DXd uma estratégia interessante para ser cada mais explorada no câncer gástrico. 

  Em suma, a importância desse biomarcador é indiscutível e, associado ao PD-L1 e às enzimas de reparo do DNA, são parte do painel de biomarcadores a serem determinados upfront no manejo desses pacientes. Novas moléculas se encontram em desenvolvimento, assim como exames de imagem com intuito de superar a heterogeneidade (como PET HER-2, por exemplo), e junto com novos alvos em estudo (claudina 18.2 e FGFR2, por exemplo) farão com que no futuro consigamos atingir parâmetros antes inimagináveis nessa doença. 

Referências:  

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