Isatuximabe, lenalidomida, bortezomibe e dexametasona para mieloma múltiplo recém-diagnosticado e elegível para transplante: análise interina pós-transplante do ensaio clínico randomizado de fase III GMMG-HD7.

A Dr. Juliana Lima, Médica Hematologista e Oncohematologista na Oncoclínicas Curitiba e ⁠presidente da APH – Academia Paranaense de Hematologia, e o Dr. Breno Gusmão, Hematologista da BP – A Beneficência Portuguesa, diretamente do EHA®, comentam sobre o ensaio clínico GMMG-HD7. Neste estudo, os autores apresentaram os resultados da análise interina das taxas MRD (measurable residual disease) e de resposta após a terapia de indução com Isa-RVd ou RVd seguida de intensificação com terapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco. Os resultados demonstraram que a adição de isatuximabe à indução padrão seguida por terapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco resulta em uma taxa significativamente maior de respostas profundas e taxas de negatividade de MRD em todas as fases do tratamento.  

Os anticorpos monoclonais anti-CD38 aumentam a eficácia quando adicionados aos regimes de tratamento padrão no mieloma múltiplo. Em pacientes elegíveis para transplante com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (em inglês, newly-diagnosed multiple myeloma – NDMM), foi previamente demonstrado que a adição do isatuximabe (Isa), um anticorpo monoclonal anti-CD38, na terapia de indução com lenalidomida, bortezomibe e dexametasona (RVd) aumenta significativamente as taxas de negatividade da doença residual mínima (em inglês, minimal residual disease – MRD) após três ciclos de terapia (Isa-RVd 50% vs. RVd 36%, razão de chances 1,82, IC 95% 1,33-2,48, p<0,001). No entanto, a profundidade da resposta resultante da combinação de indução contendo Isa e terapia de alta dose (em inglês, high-dose therapy – HDT) seguida de transplante autólogo de células-tronco (em inglês, autologous stem cell transplantation – ASCT) ainda precisa ser determinada.  

No presente estudo, os pesquisadores fizeram a análise interina do GMMG-HD7, um ensaio clínico de alta dose focado em estudar tratamentos para o mieloma múltiplo, e avaliaram as taxas de MRD e de resposta após a terapia de indução com Isa-RVd ou RVd seguida de intensificação com HDT e ASCT.   

Pacientes com NDMM elegíveis para transplante em 67 centros na Alemanha foram igualmente randomizados para receber três ciclos de 42 dias de Isa-RVd ou RVd. Após a terapia de indução, os pacientes foram submetidos à coleta de células-tronco à base de ciclofosfamida e, subsequentemente, à HDT com melfalano (200mg/m2) e ASCT. Um segundo ASCT foi recomendado se os pacientes não atingissem resposta completa após o primeiro ASCT ou em caso de citogenética de alto risco. Os pacientes foram então randomizados para receber manutenção com lenalidomida isolada ou em combinação com Isa por até 36 meses. A MRD foi avaliada por citometria de fluxo de nova geração (sensibilidade 10₋5) e as taxas de resposta de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma (em inglês, International Myeloma Working Group – IMWG). 

Entre outubro de 2018 e setembro/2020, 662 pacientes foram incluídos no ensaio. Destes, 660 pacientes foram considerados elegíveis na análise por intenção de tratar. As características basais foram equilibradas entre os grupos. 582 pacientes completaram pelo menos uma HDT/ASCT, dos quais 179 receberam um segundo HDT/ASCT (80 após Isa-RVd; 99 após RVd). Com base na população com intenção de tratar (em inglês, intention-to-treat – ITT), os pacientes alcançaram respostas mais profundas no braço Isa-RVd vs. RVd (Resposta Parcial Muito Boa ou melhor: 82,8% vs. 68,7%; razão de chances: 2,19; IC 95% 1,49;3,23, p<0,0001; resposta completa ou melhor: 43,5% vs. 34,0%; razão de chances: 1,5, IC 95% 1,08;2,07, p=0,013). Além disso, significativamente mais pacientes atingiram negatividade de MRD (independente da resposta IMWG) após o último ASCT no braço Isa-RVd (66,2%) comparado ao braço RVd (47,7%) (razão de chances: 2,13, IC 95% 1,56;2,92, p<0,001).  

Com Isa-RVd, a negatividade de MRD e pelo menos resposta parcial muito boa ou resposta completa foram observadas em 63,4%/38,1% dos pacientes, respectivamente, comparado a 43,8%/25,8% no braço RVd (p<0,001). Entre os pacientes que, conforme o protocolo, permaneceram no estudo, as taxas de negatividade de MRD ao final da intensificação foram 72,0% (219 de 304 pacientes) após Isa-RVd e 56,5% (157 de 278 pacientes) após RVd (OR 1,98, IC 95% 1,39; 2,85).  

Dos 163/109 pacientes com negatividade de MRD após indução com Isa-RVd/RVd, o status foi confirmado em 140/90 pacientes após a intensificação (MRD confirmado em 85,9/82,6%). De todos os pacientes com dados disponíveis em ambos os momentos, apenas 6/9 pacientes perderam o status negativo de MRD, enquanto 66/56 pacientes converteram de MRD positivo após indução para MRD negativo após intensificação.   

Em conclusão, os resultados da presente análise interina do ensaio GMMG-HD7 demonstraram que a adição de isatuximabe à indução padrão, seguida por HDT e ASCT, resulta em uma taxa significativamente maior de respostas profundas e taxas de negatividade de MRD em todas as fases do tratamento. Ademais, o ensaio está em andamento e avalia a adição de Isa ao tratamento de manutenção com lenalidomida após a segunda randomização. 

Referências: 

1. Raab MS, Mai EK, Bertsch U et al. Isatuximab, lenalidomide, bortezomib and dexamethasone for newly-diagnosed, transplanteligible multiple myeloma: post transplantation interim analysis of the randomized phase III GMMG-HD7 trial. Abstract S202. Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/S202.pdf. EHA® 2024.
2. Goldschmidt, Hartmut et al. Addition of isatuximab to lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed, transplantation-eligible patients with multiple myeloma (GMMG-HD7): part 1 of an open-label, multicentre, randomised, active-controlled, phase 3 trial. The Lancet Haematology, v. 9, n. 11, p. e810-e821, 2022.